北京大学人民医院皮肤科：银屑病的基因和环境因素解析
北京大学人民医院皮肤科：银屑病的基因和环境因素解析
银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种常见的免疫介导慢性炎症性皮肤病，可累及全身皮肤、头皮、关节等部位。据北京大学人民医院皮肤科张建中教授介绍，银屑病不仅影响皮肤，还会侵犯其他器官，伴发多种疾病，如心脏病、糖尿病、高血脂等代谢综合征。全球流行率为2-4%，男性患者的比例约为女性的两倍。
基因因素：STAT3基因的决定性作用
近年来，基因研究为银屑病的发病机制提供了新的线索。信号转导及转录激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是STAT蛋白家族成员，在银屑病发病中起关键作用。当皮肤受到外界环境因素刺激后，真皮中树突状细胞和单核细胞分泌IL-23，诱导T17细胞产生大量的IL-17（IL-17A/IL-17F），TNF-α，IL-26和IL-29。这些细胞因子可以在角质形成（KC）细胞中激活STAT3，从而诱导表皮过度增殖，刺激白细胞的招募来促使成熟银屑病斑块的形成。
STAT3的异常活化与银屑病密切相关。研究发现，STAT3参与银屑病中关键细胞T17细胞的分化，炎症反应中产生IL-6、IL-23等细胞因子，激活STAT3并形成IL-21/STAT3自分泌环路，引起STAT3的持续激活，上调RORγt的表达，促进T17细胞的分化。此外，STAT3还参与KC细胞的过度增殖与异常分化，介导调节T（Treg）细胞低水平表达，造成机体免疫抑制功能下降，促进机体发生大量炎症反应激活银屑病的产生。
作为银屑病诱导机制中的关键蛋白，STAT3是银屑病研究的典型靶点。早在2005年，Shigetoshi Sano等人建立了KC细胞组成型表达STAT3的转基因小鼠（K5.STAT3C）。他们发现，该小鼠自发地或在受伤时产生与银屑病非常相似的皮肤表型。在出生时，K5.STAT3C（Tg）小鼠有较厚的皮下血管。两周后，K5.STAT3C（Tg）小鼠皮肤变红，尾部出现鳞片状角化过度病变，表皮明显增生。随后，尾部病变持续扩散到背部，并随着年龄增长而恶化。此外，来自K5.STAT3C小鼠的角质形成细胞显示出与银屑病发病机制相关的几种分子的上调。同时他们发现，K5.STAT3C小鼠银屑病病变的发展需要角质形成细胞中STAT3激活和T细胞的活化。总的来说，在转基因小鼠中，STAT3的激活增加了表皮对外部刺激的敏感性，诱导小鼠发生银屑病经典临床特征，即Koebner现象。K5.STAT3C小鼠的构建，对银屑病的致病机理与药物开发研究起到了重要作用。
环境因素：多重诱因触发病情
银屑病的发病不仅与基因有关，还受到多种环境因素的影响。春季是银屑病的高发季节，温度起伏不定容易诱发病情。此外，感染、精神压力、生活方式等环境因素也会诱发或加重银屑病。
感染：病毒和细菌感染是重要的诱因。艾滋病病毒感染者比健康人更容易患银屑病。反复感染的儿童和年轻人，尤其是链球菌性喉炎，可能面临更高的患病风险。
精神压力：压力会影响免疫系统，高压力可能会增加患银屑病的风险。因此，保持良好的心态对预防银屑病非常重要。
生活方式：肥胖、吸烟、酗酒都会增加患病风险。体重过重者其患病可能性增加。吸烟不仅会增加患银屑病的风险，还可能使患者症状加重。
皮肤损伤：如割伤、擦伤、昆虫咬伤或晒伤等，其损伤部位形成银屑病的可能性增大。
药物：一些药物会诱发银屑病，如一些抗疟疾的药物（如氯喹）、用于治疗高血压的β受体阻滞剂、用于治疗精神疾病的锂剂等。
治疗进展：靶向治疗带来新希望
银屑病的治疗方法包括外用药物、光疗和靶向治疗等。其中，靶向治疗通过抑制关键炎症因子（如白介素-17、白介素-23）取得了较好的临床效果。靶向疗法是近年来在临床上广泛应用的一类前沿疗法，不同药物针对的靶点不同，但基本都是对核心炎症通路上的关键点位进行“定点狙击”，因此较传统治疗手段更为精准。
生物制剂：较早进入我国的一类靶向药物，属于大分子药物，通过抑制关键炎症因子（如白介素-17、白介素-23）来发挥作用，取得了不错的临床效果。但大分子药物需要冷藏和注射给药，有一定局限性，且存在免疫原性风险（即人体把药物错认为“有害物质”产生相应抗体，导致药效衰减）。
小分子靶向药物：如酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，可以口服，使用方便。与生物制剂相比，小分子药物的精准治疗，较低成本以及更少的副作用都为银屑病的治疗带来新的希望。
银屑病是一种复杂的疾病，其病因涉及多基因遗传调控及多种环境因素的影响。通过深入理解这些因素，患者可以更好地管理自己的健康状况，减少疾病的发作频率和严重程度。及早治疗对于避免病情向中重度发展至关重要，中重度患者应及时启动系统治疗。目前临床上的系统治疗包括传统免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环孢素、阿维A）和靶向疗法（如口服靶向药、生物制剂）两大类。前者通过对人体免疫系统进行广泛抑制达到治疗作用，类似于“地毯式轰炸”，所以如何平衡好治疗效果和安全性是一大挑战，且临床上不能长期使用。靶向疗法是近年来在临床上广泛应用的一类前沿疗法，不同药物针对的靶点不同，但基本都是对核心炎症通路上的关键点位进行“定点狙击”，因此较传统治疗手段更为精准。