Nature最新研究：揭秘姐妹染色单体分离机制

Nature最新研究：揭秘姐妹染色单体分离机制

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近日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项关于细胞分裂机制的重要研究。来自瑞士日内瓦大学的研究团队首次揭示了人源separase（分离酶）如何在有丝分裂后期通过切割粘连蛋白复合物实现姐妹染色单体的精确分离。这一突破性发现不仅增进了我们对细胞分裂过程的理解，还为预防非整倍体和肿瘤发生提供了新的视角。

在细胞分裂过程中，准确无误地将遗传物质分配给两个子细胞至关重要。姐妹染色单体是DNA复制后形成的两条完全相同的染色体，它们通过一个称为“着丝点”的结构紧密相连。在有丝分裂后期，这些姐妹染色单体必须精确分离，确保每个子细胞都能获得完整的遗传信息。这一过程的任何错误都可能导致基因组不稳定，进而引发各种疾病，包括癌症。

separase是一种关键的酶，它通过切割连接姐妹染色单体的粘连蛋白复合物中的SCC1亚基（也称为RAD21），触发它们的分离。为了确保这一过程的准确性和时机，separase的活性受到严格的调控。在细胞进入分裂后期之前，separase通过与三种抑制因子结合而处于抑制状态：securin、CDK1-cyclin B激酶复合物或shugoshin2-MAD2（SGO2-MAD2）复合物。

研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了人源separase与抑制因子securin或CDK1-cyclin B1-CKS1（CCC）激酶复合物的高分辨率结构。这一发现揭示了securin和CDK1-cyclin B1以不同的机制结合并抑制separase的活性。

• securin的作用机制：securin含有三个保守的假底物基序（pseudosubstrate motifs），这些基序与separase的活性中心结合，阻断底物的结合，从而抑制separase的活性。这种机制在从酵母到人类的物种中高度保守。

• CDK1-cyclin B1的作用机制：当CCC复合物结合separase时，separase自身原本无序的片段会形成特定的结构，称为自抑制环（autoinhibitory loops），这些自抑制环结合separase的活性中心，抑制其活性。研究还首次发现了cyclin B1上保守的磷酸基团结合口袋，这一发现对于理解细胞周期调控具有重要意义。

这一研究不仅揭示了separase活性调控的分子机制，还发现了cyclin B1上的磷酸基团结合口袋，这是细胞周期调控中的一个重要发现。此外，研究还揭示了separase通过假底物基序抑制CDK1活性的机制，进一步丰富了我们对细胞分裂调控网络的理解。

这一发现对于理解细胞分裂过程中的染色体分离机制具有重要意义，也为预防非整倍体和肿瘤发生提供了新的视角。未来，基于这些发现，科学家们可能会开发出新的治疗方法，用于治疗与染色体分离异常相关的疾病，包括某些类型的癌症。

这一突破性研究不仅展示了基础科学研究的重要性，也为我们理解生命科学中最基本的过程之一——细胞分裂，提供了新的视角。随着对这些复杂机制的深入了解，我们有望在未来开发出更有效的疾病预防和治疗方法。