Nature Medicine：结直肠癌多组学图谱与微生态的深度对话
Nature Medicine：结直肠癌多组学图谱与微生态的深度对话
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫和微生物等多个层面。近年来，随着多组学技术的发展，研究人员开始从更全面的角度探索结直肠癌的发病机制和预后标志物。2023年12月29日，一篇发表在《Nature Medicine》（影响因子58.7）的研究论文，通过整合肿瘤、免疫和微生物组学数据，为结直肠癌的精准诊疗提供了新的思路。
研究背景与目的
尽管已经对原发性结肠癌的生物标志物进行了大量研究，但目前美国和欧洲的临床指南仅依靠肿瘤-淋巴结-转移分期和DNA错配修复(MMR)缺陷或微卫星不稳定性(MSI)的检测，以及标准临床病理变量来确定治疗建议。缺乏具有广泛随访信息的多组学癌症数据集阻碍了临床结果的准确生物标志物的识别。
在这项队列研究中，作者对348名原发性结肠癌患者的新鲜冷冻样本进行了全面的基因组分析，包括肿瘤和匹配的健康结肠组织的RNA、全外显子组、深层T细胞受体和16S细菌rRNA基因测序，并辅以肿瘤全基因组测序以进一步表征微生物组。
研究发现
1. 免疫排斥常数（ICR）的优化与应用
研究者对348名未经治疗的原发性结肠癌患者进行了分析，开发了一种新的免疫排斥常数（ICR）评分系统。ICR评分系统包括20个基因，可以更好地评估患者的疾病进展和治疗效果。研究者将队列分为三个聚类/免疫亚型：ICR高（热肿瘤）、ICR中和ICR低（冷肿瘤）。同时，将CRC患者分为4个亚型：CMS1（CMSI免疫型）、CMS2（经典型）、CMS3（代谢型）和CMS4（间充质型）。
研究发现，ICR免疫亚型具有不同的OS和PFS，从ICR低到高逐渐增加。CMS4与较差的生存率相关；在CMS4组中，ICR高与较长的OS相关。相反，CMS不会对ICR高簇进行分层。总体而言，作者验证了ICR在结肠癌中的预后作用。
2. ICR与T细胞克隆的关系
研究者对所有样本（114个肿瘤和9个健康结肠组织）进行了TRB基因的免疫SEQ深度测序，并使用MiXCR从大量RNA-seq数据中提取了TRB基因序列信息。研究发现，ICR评分与immunoSEQ TCR克隆性（r=0.61）显著相关，这证实了ICR捕捉到T细胞数量以外的额外特征的能力。肿瘤富集的T细胞克隆的比例与ICR评分相关（r=0.75，P=0.019）。
3. 遗传免疫编辑与ICR的关系
研究者对281个肿瘤样本和相应的健康组织进行WES，发现MAP3K1是唯一与AC-ICAM中超突变和非超突变癌症中ICR评分呈负相关的突变。研究者还开发了免疫编辑评分（IES），从IES1到IES4，OS呈递增趋势。
4. 微生物组特征与预后
研究者对246例患者匹配的肿瘤和健康结肠组织中提取的DNA进行16S rRNA基因测序。研究发现，肿瘤中的Fusobacteria梭杆菌与健康样本相比显著增加。研究者开发了一个名为MBR的微生物组特征评分系统，发现低MBR评分与结直肠癌患者死亡风险的显著降低有关。
5. 综合评分系统（mICRoScore）
研究者开发了一个综合评分系统（mICRoScore），结合ICR和MBR两个参数，经过多变量Cox模型分析，考虑了年龄、CMS亚型、疾病阶段和MSI状态等因素。在训练队列和测试队列中，mICRoScore高的患者显示出非常高的生存率，且这些患者覆盖了不同的疾病阶段。
结论与展望
这项研究通过整合肿瘤、免疫和微生物组学数据，开发了一种新的综合评分系统（mICRoScore），能够识别具有极好生存概率的患者群体。这一发现为结直肠癌的精准诊疗提供了新的方向，也为未来的研究提供了丰富的数据资源。
本文原文来自Nature Medicine