渐冻症治疗新突破：Tofersen与干细胞疗法带来新希望
渐冻症治疗新突破：Tofersen与干细胞疗法带来新希望
渐冻症，学名肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种罕见且致命的神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓中的运动神经元。据统计，全球每年约有22万人被诊断出患有ALS，其中约5%-10%的病例与遗传因素相关，尤其是SOD1基因突变。目前，ALS的治疗仍面临巨大挑战，但近期两种新型治疗方法——Tofersen基因疗法和干细胞疗法——为患者带来了新的希望。
Tofersen：首个针对ALS的基因靶向疗法
Tofersen由渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals共同开发，是一种反义寡核苷酸（ASO）药物。其作用机制是与编码SOD1的mRNA结合，使其被核糖核酸酶降解，从而减少SOD1蛋白的产生。2023年4月，该药获得美国FDA加速批准上市，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变所致的ALS患者。
在关键的3期VALOR研究中，Tofersen虽然未能达到主要终点（ALS功能评分量表评分变化），但在生物标志物方面显示出积极结果。与安慰剂相比，Tofersen治疗组神经丝轻链（NfL）减少了55%，而安慰剂组增加了12%（几何平均比率差异：60%；95% CI，51%-67%）。这一发现表明，Tofersen能够显著降低与神经轴突损伤相关的生物标志物水平。
然而，Tofersen的临床应用仍面临一些挑战。首先，该药仅适用于SOD1基因突变的ALS患者，这一群体约占所有ALS患者的2%。其次，药物价格昂贵，每剂售价约14,230美元，第一年需使用14剂，总计199,200美元（约合人民币140万），这使得许多患者难以负担。
干细胞疗法：创新性联合治疗方案
在干细胞疗法领域，美国西达赛奈医学中心的Clive Svendsen团队开发了一种结合基因疗法的新型治疗方案。他们将人类胎儿皮层来源的神经祖细胞系（CNS10）进行基因工程改造，使其表达胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），以解决GDNF无法穿过血脑屏障的问题。
在首次人体临床试验中，18名ALS患者被随机分为两组，分别接受不同剂量的CNS10-NPC-GDNF移植。结果显示，这种疗法对患者是安全的，且移植的神经祖细胞可以在脊髓中存活长达42个月，持续产生GDNF。虽然该研究的主要目的是验证安全性，但这一发现为未来评估其疗效奠定了基础。
两种疗法的比较与展望
Tofersen和干细胞疗法代表了ALS治疗领域的两个重要方向。Tofersen作为首个针对ALS的基因靶向疗法，为特定基因突变的患者提供了新的治疗选择。然而，其高昂的价格和有限的适用人群是不容忽视的挑战。
相比之下，干细胞疗法具有更广泛的潜在应用前景。通过结合基因疗法，研究人员能够克服传统药物递送的局限性，为患者提供长期的神经营养支持。虽然目前仍处于临床试验阶段，但其安全性已经得到初步验证，未来有望为更多ALS患者带来希望。
值得注意的是，这两种疗法并非相互排斥，而是可以相互补充。例如，Tofersen可以用于减少致病蛋白的产生，而干细胞疗法则可以提供神经营养支持，保护剩余的运动神经元。这种联合治疗策略可能为ALS患者带来更全面的治疗效果。
未来方向与挑战
尽管Tofersen和干细胞疗法都取得了重要进展，但ALS的治疗仍面临诸多挑战。例如，如何提高药物的可及性，如何优化治疗方案以实现最佳疗效，以及如何解决干细胞疗法中可能存在的免疫排斥问题等。
此外，越来越多的研究表明，ALS的发病机制可能涉及多个方面，包括基因突变、神经炎症、氧化应激等。因此，未来的研究方向可能需要更多地关注多靶点、多机制的联合治疗策略。
总体而言，Tofersen和干细胞疗法的出现为ALS患者带来了新的希望。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由相信，这些创新疗法将为ALS的治疗带来革命性的突破。