奥沙利铂耐药新突破：结肠癌患者的福音？

奥沙利铂耐药新突破：结肠癌患者的福音？

引用

澎湃

等

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来源

1.

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_29820107

2.

https://www.hanspub.org/journal/paperinformation?paperid=70520

3.

https://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/18620.html

4.

http://www.china-oncology.com/CN/10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.08.008

5.

https://fjmuxb.fjmu.edu.cn/fjykdxxb/article/abstract/201801001?st=article_issue

近年来，结直肠癌的发病率和死亡率逐年攀升，严重威胁着人类健康。根据全球肿瘤流行病统计数据库（GLOBOCAN）的数字，2015年中国大陆新增结直肠癌患者共有37万例；到2018年，结直肠癌已成为最常见的胃肠道癌症，在全球范围内占180万例和88.1万例死亡，占癌症病例和死亡人数的十分之一。其中，中国大陆的发病人数已经达到52万之多（521,490），这也使其远远超越了胃癌，居我国恶性肿瘤发病人数的第二位。

在结直肠癌的治疗中，奥沙利铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，是结肠癌术后辅助及晚期一线治疗的基石药物。然而，奥沙利铂耐药问题严重影响了治疗效果，成为临床亟待解决的难题。

2024年，多项重要研究揭示了奥沙利铂耐药的关键分子机制，为克服耐药提供了新的思路。

细胞周期调控异常

研究发现，耐药细胞中Polo样激酶4（PLK4）的异常激活是导致奥沙利铂耐药的重要原因。PLK4通过影响纺锤体组装和胞质分裂，导致细胞周期调控异常。靶向抑制PLK4可显著抑制耐药细胞生长，其抑制剂CFI-400945在小鼠模型和类器官中验证有效。

代谢重编程与自噬轴

耐药细胞通过上调糖酵解活性和活性氧（ROS）积累，激活自噬相关蛋白，导致化疗耐药。聚甲氧基黄酮（PMFs）如橙皮苷和坦白子素，可通过抑制糖酵解、降低ROS和自噬蛋白表达，逆转耐药。

Wnt/β-catenin信号通路

LGR4/Wnt/β-catenin信号通路的激活通过转录抑制铁死亡相关基因SLC7A11，减少铁死亡发生，导致化疗耐药。靶向LGR4的单克隆抗体可恢复铁死亡敏感性，联合化疗显著抑制肿瘤生长。

表观遗传调控

mTORC2通过磷酸化cGAS（Ser37）促进其染色质定位，招募SWI/SNF复合体进行表观遗传重编程，激活谷氨酰胺代谢基因（如KGA），诱导“滞育样”耐药表型。联合KGA抑制剂可逆转耐药。

这些最新研究不仅揭示了奥沙利铂耐药的复杂机制，更为临床治疗提供了新的靶点和策略。例如，针对PLK4、LGR4、mTORC2等分子的靶向治疗联合传统化疗，可能显著改善耐药情况。

此外，临床试验数据也显示，不同人群对奥沙利铂的耐受性和疗效存在差异。法国巴黎西岱大学的研究表明，年龄≥70岁的Ⅲ期结肠癌患者使用奥沙利铂为基础的辅助化疗，至复发时间（TTR）与年轻患者相似，但无病生存（DFS）、总生存（OS）等指标较差。这提示我们在临床实践中需要根据患者年龄和身体状况，个体化选择治疗方案。

尽管奥沙利铂耐药仍是结直肠癌治疗的重大挑战，但这些最新研究进展为我们带来了新的希望。通过深入理解耐药机制，精准靶向治疗，有望进一步提高结直肠癌患者的治疗效果和生存质量。