黄蓬教授团队再登Nature：ROS癌症研究取得重大突破
黄蓬教授团队再登Nature：ROS癌症研究取得重大突破
中山大学肿瘤防治中心黄蓬教授团队近日在Nature Reviews Drug Discovery发表题为“Targeting ROS in cancer: rationale and strategies”的综述论文，系统总结了近10年来靶向活性氧（ROS）在癌症治疗领域的重大进展。这一突破性研究不仅揭示了ROS在癌症发生发展中的复杂机制，还为开发新型抗癌药物提供了重要理论基础。
ROS的多维度作用机制
研究发现，ROS通过多种途径调控癌症的发生发展。在信号传导方面，ROS主要通过氧化还原修饰影响转录因子和表观遗传学，进而调节关键代谢途径。高ROS水平可引起线粒体膜电位去极化，导致呼吸链损伤，形成恶性循环（图1）。
在肿瘤微环境中，ROS可刺激癌症细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的NF-κB和AP-1等氧化还原敏感通路，释放炎症因子，进一步诱导远处组织产生ROS，激活NF-κB和FOXO等转录因子，导致消耗性代谢变化、蛋白质和脂质降解，引发肿瘤恶病质。
值得注意的是，ROS对免疫系统具有浓度依赖性的双重作用。低浓度ROS可促进免疫细胞功能，而高浓度ROS则通过氧化关键免疫分子、诱导免疫检查点分子表达和选择免疫抑制细胞，抑制免疫反应（图2）。
此外，ROS还通过相分离调控细胞生物学过程。例如，H2O2可通过氧化蛋白质中的半胱氨酸或蛋氨酸残基，调节相分离状态，影响细胞器的形成和功能。在肿瘤干细胞中，ROS与抗氧化剂之间的平衡调节干细胞的可塑性，低水平ROS维持静息状态，高水平ROS则促进增殖。
靶向ROS的治疗新策略
研究团队提出，通过破坏ROS产生和消除之间的平衡，可以有效抑制肿瘤生长。具体策略包括：
刺激ROS产生：通过抑制抗氧化系统（如NRF2、GPX4等）或增强ROS生成酶（如NOX）的活性，诱导氧化应激，导致细胞损伤和死亡。
抑制抗氧化系统：靶向关键抗氧化分子（如GSH、SOD等），降低肿瘤细胞的抗氧化能力，使其更容易受到ROS介导的损伤。
调控免疫微环境：通过调节ROS水平，优化肿瘤微环境中的免疫反应，增强抗肿瘤免疫效果。
诱导程序性细胞死亡：利用ROS调控铁死亡、焦亡等程序性细胞死亡途径，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。
研究的创新性和临床应用前景
该研究的创新性在于首次系统阐述了ROS在癌症中的多维度作用机制，包括氧化还原信号、代谢调控、免疫调节和细胞命运决定等。同时，研究还提出了基于ROS的个性化治疗策略，强调应根据肿瘤分期、氧化还原状态和患者免疫功能进行精准干预。
在临床应用方面，这些发现为开发新型抗癌药物提供了重要参考。例如，针对NRF2、GPX4等关键靶点的抑制剂正在临床试验阶段，显示出良好的应用前景。此外，研究还提示，抗氧化剂的使用应谨慎评估，避免不当使用反而促进肿瘤生长。
未来展望
尽管ROS在癌症治疗中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。例如，如何准确区分不同类型的ROS及其亚细胞定位，如何实现时空特异性的ROS调控，以及如何平衡ROS对肿瘤细胞和免疫细胞的双重影响。未来研究需要在这些方向持续发力，以推动氧化还原调节治疗的临床转化。
黄蓬教授团队的这一突破性研究，不仅深化了对ROS在癌症中作用机制的理解，更为开发新型抗癌药物和优化治疗策略提供了重要理论基础。随着研究的深入，靶向ROS的治疗方案有望在不久的将来造福更多癌症患者。