南京大学医学院新发现：胸腺肽α1逆转免疫抑制，增强溶瘤病毒治疗效果

南京大学医学院新发现：胸腺肽α1逆转免疫抑制，增强溶瘤病毒治疗效果

2024年10月，南京大学医学院吴俊华/江春平团队在Cell Reports Medicine发表重要研究，揭示了胸腺肽α1（Tα1）如何通过逆转免疫抑制反馈回路，显著提高溶瘤腺病毒（ADV）的抗肿瘤疗效。这一突破不仅展示了胸腺肽在免疫治疗中的巨大潜力，也为未来临床应用开辟了新的道路。

溶瘤病毒（OVs）是一类新型免疫治疗剂，其原理是利用病毒“以毒攻毒”来治疗肿瘤。V型腺病毒（ADV）是研究最广泛和最有前途的OVs之一，目前有大量的ADV正处于临床试验阶段。然而，ADV治疗也面临一些挑战：

• 抗病毒免疫反应
• 脱靶感染
• 免疫抑制反馈回路的诱导

其中，免疫抑制反馈回路是影响治疗效果的关键因素。当ADV感染肿瘤细胞时，会诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，并增加肿瘤微环境（TME）中调节性T细胞（Treg）的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫应答。

胸腺肽α1（Tα1）是一种胸腺来源的免疫调节肽，已被多个国家批准用于抗病毒和抗肿瘤治疗。它能够调节多种免疫细胞的活性，包括多形核白细胞、树突状细胞和巨噬细胞。最近的研究表明，Tα1通过激活TLR7/SHIP1轴来逆转胞吞作用诱导的巨噬细胞M2极化，从而提高化疗的疗效。

研究团队发现，ADV联合Tα1治疗可以显著增强抗肿瘤效果。具体机制如下：

1. ADV治疗能有效增加肿瘤免疫浸润，但同时会引起Tregs和“M2样”巨噬细胞的扩增。
2. Tα1可以逆转Treg扩增，并促进巨噬细胞从M2表型向M1表型转变（CD86表达升高，CD206表达降低）。
3. ADV联合Tα1的肿瘤抑制作用需要巨噬细胞和CD8+ T细胞的参与，表明其通过重编程TAM然后激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

研究团队进一步设计了一种表达Tα1的重组溶瘤腺病毒（ADVTα1）。这种新型病毒具有以下特点：

• Tα1基因的插入不会损害病毒的复制或溶瘤能力
• 在体外感染细胞中能有效发挥Tα1的作用
• 能够更有效地协调TAM的重编程，激活CD8+ T细胞
• 在体内展现出卓越的抗肿瘤活性

这一发现为改进溶瘤腺病毒治疗提供了新的思路。通过联合使用Tα1或构建表达Tα1的重组病毒，可以克服ADV治疗中的免疫抑制问题，提高抗肿瘤效果。此外，该研究还系统总结了巨噬细胞相关的吞噬过程如何调节抗肿瘤免疫，为进一步优化治疗策略提供了理论基础。

这一突破性研究不仅展示了胸腺肽α1在免疫治疗中的新应用，也为开发更有效的癌症治疗方法开辟了新的方向。随着进一步的临床研究，这种创新的治疗策略有望为癌症患者带来新的希望。