肝移植患者预后管理相关问题浅析
肝移植患者预后管理相关问题浅析
肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法，但术后恢复面临诸多挑战。本文从生物标志物、排斥反应、免疫抑制方案、感染管理等多个维度，深入探讨了影响肝移植患者预后的关键因素，并提出了相应的管理策略。
影响肝移植患者预后的因素
《欧洲器官移植学会关于肝移植生物标志物的共识声明》指出，疾病复发、并发症和免疫抑制状态是影响患者长期生存的重要因素。其中，肝癌肝移植术后的肿瘤复发是影响肝移植长远预后的关键问题，具有预测价值的生物标志物的探索一直是该领域的热点。
与肝癌肝移植患者预后相关的生物标志物
新型生物标志物在预测LT预后方面的作用日益显现，但对于使用哪种或哪一组特定的标志物仍然没有明确的建议。我国一项多中心回顾性队列研究收集2015-2020年全国6家LT中心522例HCC患者的临床资料，旨在探讨异常凝血酶原（PIVKA-II）在受体选择和预后分层中的作用。结果显示，肿瘤负荷>8 cm、α-胎蛋白>400 ng/ml、组织病理学分级III级、PIVKA-II>240 mAU/ml为无病生存率（DFS）的独立危险因素，PIVKA-II≤240 mAU/ml患者（N=288）的DFS显著高于PIVKA-II>240 mAU/ml患者（N=234）（1年：83.2% vs 75.1%；3年：77.3% vs 58.5%；5年：75.9% vs 50.5%；P<0.001）。
此外，白蛋白相关指标也是影响LT患者预后的重要因素。术前γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高或血清白蛋白水平降低已被确定为影响包括HCC在内的各类肿瘤患者预后的不利因素。我国一项回顾性研究纳入2017年6月至2020年11月在杭州树兰医院行LT的141例HCC患者的临床资料，旨在评估GGT与血清白蛋白比（GAR）在LT治疗HCC中的预后意义。多因素Cox回归分析显示，GAR值（≥2.04）与无复发生存（RFS）和总生存（OS）独立相关，GAR<2.04组的OS率和RFS率均显著高于GAR≥2.04组。GAR值为2.04是预测OS和RFS的最佳截断值， 敏感性为63.2%，特异性为74.8%。
一项单中心研究对2001-2020年间的113例肝癌活体肝移植（LDLT）患者进行分析，探讨了肝脏免疫状态指数（LISI）对行LDLT的HCC患者预后的影响。LISI根据体重指数、血清白蛋白水平和纤维化-4指数计算，可作为评估肝脏自然杀伤细胞（NK细胞）抗肿瘤能力的生物标志物。倾向匹配分析结果显示，供体LISI≤-1.23组RFS率显著高于供体LISI>- 1.23组（1年：88.9% vs 74.1%；3年：85.2% vs 55.1%；P=0.02）。但在接受NK细胞治疗的患者中，供体LISI>- 1.23组3年OS率和RFS率则显著高于供体LISI≤-1.23组 (均P=0.03)。由此可见，供体LISI是行LDLT的HCC患者早期复发风险的重要预测因子。
影响术后急性排斥反应的相关因素
急性排斥反应（AR）是肝移植中主要的排斥反应形式，是影响LT术后早期预后的重要因素之一。一项研究旨在通过文献计量学分析了解LT术后AR的研究现状、热点及未来趋势。检索Web of Science Core Collection (WoSCC)中1988年至2022年发表的关于肝移植术后AR的研究，共纳入55个国家/地区1965个机构的12568位作者在456种期刊上发表的2398篇论文。结果显示，LT后AR的研究热点包括发病机制、免疫抑制治疗和预后。新兴的研究方向包括调节性T细胞、免疫抑制最小化、他克莫司的个体内变异性（IPV）和新的无创诊断标志物。其中尽量减少免疫抑制治疗的不良反应，同时避免AR风险的增加仍然是未来研究的重点。
在影响排斥反应发生的可能因素中，免疫抑制方案、供受者HLA配型、血型相合性、受者免疫状态、感染、供肝治疗及保存情况、缺血再灌注损伤等是较为重要的因素。其中免疫抑制方案的调整、免疫状态的评价以及感染的预防是术后管理的重要关注方向。
改善肝移植患者预后管理进展
术后免疫抑制剂的应用管理
免疫抑制在临床实践中的演变经历了从过度免疫抑制到耐受的过程。多药免疫抑制剂（IS）方案消除了供体特异性激活-耗尽-删除过程，IS撤除有慢性排斥反应的风险。而低剂量的以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的IS方案的应用，使得慢性排斥反应能够处于可控的范围内。预处理可以通过减少T淋巴细胞和B淋巴细胞“大军”来减弱供体-受体的免疫相互作用，使得同种异体移植物和受体之间“和平共处”，所以LT术后IS管理十分必要，是改善患者预后的重要因素。
IS的应用需要兼顾两个方面：一是排斥反应引起的移植物损伤，二是药物相关的不良反应。IS的药物不良反应包括肿瘤复发、肝肾损伤、代谢综合征、神经系统毒性以及相关感染并发症等。因此，LT 术后 IS 管理非常复杂，免疫抑制方案需要个体化制定。一项单中心真实世界研究基于211例患者的肝移植活检监测（svLbx)，评估了原位肝移植（OLT）后个体化免疫抑制方案的疗效。患者根据svLbx和抗人类白细胞抗原（HLA）供者特异性抗体的移植损伤分为低、中、高排斥风险。接受svLbx后，79%的患者免疫抑制方案进行了调整。69例患者免疫抑制降低后，只有5例患者出现谷丙转氨酶（ALT）升高，其中3例活检证实AR，2例与致命的合并症有关。该研究显示，免疫抑制减少与肾功能改善显著相关。由此可见，活检指导的OLT可以识别需要减量免疫抑制治疗的患者或免疫抑制治疗无法减量的移植物损伤患者，对制定个体化免疫抑制方案具有重要意义。
老年患者是制定个体化免疫抑制方案需要重视的人群，年龄较大的LT受者发生AR的风险低于年轻患者（≥65岁患者为9%，18-34岁患者为23%），更容易发生免疫抑制相关并发症。在欧洲和美国，年龄≥65岁的LT受者人数已上升至22%。老年LT受者需要个体化的干预措施和更密切地随访，但个体化免疫抑制方案还未明确，目前有限的研究证据认为，老年LT受者需要较少免疫抑制的双药或三药方案，较低的钙调磷酸酶抑制剂暴露，较短的皮质类固醇疗程。对于钙调磷酸酶抑制剂药物，衰老会降低肝脏代谢，导致其药代动力学的变化。皮质类固醇清除率也随着患者年龄的增长而下降。低白蛋白血症会导致一些免疫抑制药物的暴露增加，这些老年患者可能需要调整霉酚酸衍生物的剂量。然而，雷帕霉素靶蛋白抑制剂、巴利昔单抗和兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白在哺乳动物中的药代动力学特征不受年龄的影响。
围术期感染的管理
LT术后感染是影响患者预后的主要因素。一项回顾性队列研究纳入317例LT患者，在平均4.4年的随访期，收集所有感染事件，包括细菌感染、真菌感染和病毒感染事件。结果显示，143/317例(45%)患者在LT后的6个月内出现感染事件。与未感染的患者相比，手术部位感染患者的生存率显著降低（HR 0.33, 95% CI 0.172-0.636,P=0.001），患者感染发作>1次与死亡率增加显著相关(HR1.70, CI 1.12-2.60,P=0.013)。所以应积极进行围术期感染管理以降低患者死亡风险。
- 细菌感染的管理
细菌感染是LT术后最常见的感染类型，大多发生在LT后的第一个月，更容易影响手术部位、腹部、血液、泌尿道或呼吸道。术后手术部位感染是最常见的细菌感染之一，需要大量输血的LT受者更容易发生手术部位感染。血培养、手术清创、真空辅助闭合治疗（VAC）和病原体靶向抗菌治疗是治疗手术部位感染的主要方法。
- 真菌感染的管理
侵袭性真菌感染是LT术后早期的重要并发症。侵袭性真菌病（IFD）的发病率越来越高，特别是在患有失代偿性肝硬化和急、慢性肝衰竭等患者中，这些患者存在严重的免疫功能障碍，需要接受重症监护管理。在这些需要LT的患者中，IFD的发展通常会加重肝脏和肝外器官功能障碍，明显损害移植物和患者生存，需要在手术前仔细评估。在术前关于IFD应考虑以下几个问题：首先，抗真菌治疗的有效性和治疗时间与抗菌治疗有很大不同；其次，与细菌感染相比，IFD似乎在病情较重的患者中发生，通常是复合感染。因此，活动性IFD应暂被视为LT的禁忌症。对于病情严重的患者，需强制实施监测方案，并且积极提倡抗真菌预防治疗。在诊断出IFD后，应确定最佳的靶向抗真菌治疗和治疗时间。此外，在整个移植过程中应始终重视抗真菌管理，以避免不良反应和耐药性增加。LT团队应该单独讨论每个等待名单患者的短期结果评估，以便考虑重新进入等待名单的最佳时机(以及感染恢复后可能的优先顺序)；否则，就应考虑其他治疗方案，以避免移植无效。
抗真菌预防治疗已成为LT术后管理的基石，减轻了IFD的疾病负担，但仍需关注治疗持续时间、目标人群和药物类型等问题。建议基于术前和术后早期特征对患者进行分层，对高危患者使用靶向抗真菌药物预防治疗，以避免药物滥用并维持治疗的有效性。
- 病毒感染的管理
人巨细胞病毒（CMV）是LT受者比较常见的机会性感染。LT术后CMV感染可导致较高的发病率和死亡率，直接影响移植结局。由于其直接和间接影响，预防CMV感染是LT术后的主要治疗策略。有报道称，通过预防治疗，移植后90天内CMV感染可减少80%。在D+/R-肝移植患者中，CMV预防治疗已被证明优于抢先治疗，应在移植后10天内启动。
然而，即使进行了预防治疗，部分患者仍会出现突破性感染和迟发性感染，特别是在接受器官移植的患者中，显著影响移植成功率和患者生存质量。传统抗病毒药物如更昔洛韦和缬更昔洛韦在预防和治疗CMV感染方面虽然有效，但其常见的骨髓抑制和肾毒性等严重副作用限制了其使用，且部分患者对这些药物不耐受，导致病毒血症的清除效果不佳，存在未被满足的治疗需求。
马立巴韦是一种新型抗CMV药物，可靶向抑制CMV UL97蛋白激酶，抑制病毒DNA复制、衣壳化及核出口，实现多模式抗CMV病毒作用，填补了现有治疗方案的空白。其III期关键研究显示在难治性/耐药性CMV感染患者中，马立巴韦400 mg每日两次的抗病毒疗效显著优于传统治疗药物（更昔洛韦/缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦）, 在第8周时的CMV病毒清除率更高(55.7% vs 23.9%），并且表现出更好的安全性，骨髓抑制、肾毒性均低于传统抗病毒药物，使其成为一种具有前景的治疗选择，为临床治疗提供了新的可能性。
围术期液体治疗的管理
LT手术时间长、操作复杂、出血量大，对全身血流动力学干扰大，且LT受者术前常合并门脉高压症、低白蛋白血症、大量腹水等情况，多有潜在或明显的有效血容量不足。目前指南认为LT围术期的最佳策略是采用适当限制或替代液体疗法，重点在于适当补液， 避免液体超负荷，根据血容量的动态监测情况进行个性化液体治疗以达到最佳效果，但对优先使用的液体类型还没有明确推荐。
《终末期肝病患者肝移植期间的血流动力学不稳定：ILTS、LICAGE 和 SATA 共识文件》认为，在ESLD患者中，术前使用人血白蛋白（HSA）可能具有优势，尤其是在需要反复接受腹腔穿刺引流术的肝硬化患者中；在LT无肝前期与腹水引流相关血流动力学不稳定的管理中也应考虑给予HSA，在LT期间使用HSA可以潜在地改善血流动力学而不会使门静脉循环超负荷。
低白蛋白血症常见于ESLD患者，并可持续至OLT术后，是移植物功能延迟的标志，血清白蛋白水平也是OLT术后早期肾功能和长期生存的独立影响因素。一项回顾性研究纳入15例存在低白蛋白血症的OLT患者，这些患者在OLT后连续输注20% HSA 100 g/d 7天，根据入院时的严重程度评分与15例对照患者进行匹配，旨在评估HSA对OLT患者器官功能的影响。结果显示，与对照组相比，HSA组的胶体渗透压（COP）和血清白蛋白水平显著升高；术后14天的平均序贯器官衰竭评分（SOFA）和心血管SOFA均显著降低。这表明持续输注HSA可以改善存在低白蛋白血症的OLT患者的器官功能，尤其是心血管功能。
低白蛋白血症与感染性疾病的发生和严重程度密切相关，白蛋白的氧化和分解可影响其与生物活性脂质介质的相互作用，在抗菌防御和修复中发挥重要作用。既往随机对照试验证实，输注HSA可以补充肝硬化患者的内源性白蛋白并有效支持抗菌治疗。
我国一项回顾性研究分析了青岛大学附属医院器官移植中心2014年4月至2016年1月60例LT受者临床资料，根据术中输注液体分为HSA组和羟乙基淀粉（HES）组，探讨了LT术中应用HSA和HES与术后早期肺部并发症的关系，为LT术中合理的液体治疗提供依据。结果显示，HSA组机械通气时间、入住ICU时间、肺部感染发生率、急性肺损伤发生率均显著低于HES组（P均<0.05）。
结语
肝移植技术快速发展，移植适应证不断拓宽，延长患者生存，改善患者预后成为肝移植研究中的重要命题。肝移植后生存率的改善不仅仰赖于更好的外科技术和免疫抑制方面的提升，还需要对包括血流动力学、液体治疗、感染等诸多方面有更深入地认知和理解，改进管理模式，全方位提升管理质量。