郑珊教授谈如何通过早期干预改善新生儿胆道闭锁预后

郑珊教授谈如何通过早期干预改善新生儿胆道闭锁预后

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来源

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近日，在上海召开的2021胆道闭锁国际论坛上，复旦大学附属儿科医院副院长、外科主任郑珊教授分享了关于如何通过早期干预改善新生儿先天性胆道闭锁预后的最新研究成果。她强调，早诊早治是关键，整合诊断方法有望进一步提高患儿长期生存率及生活质量。

专家简介

郑珊教授是复旦大学附属儿科医院副院长、外科主任，长期从事小儿外科临床和科研工作，擅长新生儿外科、普外科。在疑难病的诊治、危重病的救治等方面积累了丰富的经验。每年手术约300余例，其中疑难复杂病例100余例。通过联合全国20家医院开展胆道闭锁的多中心的临床研究，使复旦儿科医院成为亚洲最大的胆道闭锁诊治临床中心。

三级筛查诊断体系

郑珊教授介绍，胆道闭锁是一种病因不明的波及肝内、外胆管闭塞性病变，导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化并危及患儿生命的疾病。胆道闭锁发病率具有种族和地区差异，非白种人胆道闭锁发病率约是白种人的 2 倍。

从发病时间上来看，胆道闭锁是一类围生期疾病，一般在胚胎晚期或出生时发现。随着时间的推移，胆道闭锁导致的肝脏纤维化进行性发展，出生后 90 天如未及时干预，患儿的肝脏衰竭状况多会陷入难以逆转的境地。

因此，对于这种疾病，早诊早治是关键。明确诊断为胆道闭锁且无相关禁忌症的患儿可以进行肝门空肠吻合术（即葛西手术）。日本有研究表明，越早进行这一手术，患儿的预后越好。

目前，胆道闭锁面临的主要挑战首先是缺乏早期识别的工具，难以区分因其导致的黄疸现象和母乳黄疸延迟消退。待到最终明确诊断后，往往已过了胆道闭锁的黄金救治期。其次胆道闭锁的干预药物尚属空白，期望能够开发出相应的药物，减缓乃至中止肝脏纤维化和肝硬化的进程。

“胆道闭锁三级筛查诊断体系”中的第一级是指在新生儿家长和社区这个层面，通过粪便比色卡的方式，让其了解异常粪便的颜色，便于提醒其及时就医，尽早诊断。为此，我们专门在微信平台上开发了新生儿大便色卡小程序，家长只需拍照对比就可以判断大便颜色的正常与否。现在人们几乎人人都有自己的微信账号，通过这一小程序可将胆道闭锁的防控前线进一步向前推进。

家长发现新生儿出现粪便异常后，按照常规的就医程序，接诊医生一般为儿内科医生，而非专科医生。在这一层面，我们希望医生能够及时发现患儿的梗阻性黄疸，并尽快将患儿转至专科儿外医生进行处理。为了帮助医生准确识别胆道闭锁，我们开发出了一个 Nomogram 诊断模型，用于胆道闭锁风险的预测，其载体也是微信小程序。医生根据患儿的年龄、体重及肝功等指标输入，程序便会给出罹患胆道闭锁的可能性。

高风险患儿需要专科医生进行处理，这即是第三级筛查诊断体系。如何确认梗阻性黄疸是胆道闭锁导致，需要开刀进行胆道造影来判断。根据目前的数据，大约有 20% 的患儿在开刀后排除了胆道闭锁，也就是说，这部分患儿相当于「白挨了一刀」，因此临床上迫切需要具有高度敏感性与特异性的无创诊断方法。

无创整合诊断模型

在旧版的胆道闭锁专家共识中，我们可以看到，疾病诊断需要做各种各样的检查和检测，流程非常冗长，但即便如此，仍有 15% 左右的误诊率。我们通过与药明奥测的携手合作，将基质金属蛋白酶 7（MMP7）、B 超等检查结果与人工智能（AI）技术相融合，建立起全球首创的多指标整合模型，令新生儿胆道闭锁诊断水平产生质的飞跃。

在训练 AI 时，我们不仅利用了大量的回顾性研究数据，而且还使用了很多前瞻性的数据来做验证，以确保其准确率。目前模型已经达到了相当稳定的水准。与传统诊断方式的 79% 的特异性、71% 的敏感性相比，基于 AI 的无创多指标整合模型的特异性与敏感度分别达到了 97% 和 98%，可帮助专业医生更准确、更快速、更便捷地实现精准诊疗。

我们在与药明奥测联合研发胆道闭锁的无创整合诊断模型时，深切感受到了学科交叉带来的益处。在合作之前，只能看到眼前的「一片天」，合作之后，视野更加广阔，得到的数据更多，产生的误差更少，帮助我们跨越了以前很多难以跨越的沟坎。

最新研究成果

2024年7月，郑珊教授团队在Journal of Translational Medicine杂志发表题为“Serum matrix metalloproteinase-7 for discriminating biliary atresia: A diagnostic accuracy and validation study”的研究论文。该研究基于全国乃至全世界最大的胆道闭锁诊治中心的优势，复旦大学附属儿科医院小儿外科团队从2020年起，开展了此项前瞻性、大样本、规范的诊断准确性研究，共纳入284例0-1岁无肝胆相关疾病的正常对照组儿童及1034例胆汁淤积患儿，该研究的主要结果包括：

1. 首次明确了血清MMP-7在正常儿童中的参考范围为3.34-13.98 ng/mL，发现血清MMP-7随年龄增长下降，新生儿期后趋于稳定，新生儿组（0-30天）的血清MMP-7参考范围较高，为4.5-23.15 ng/mL。

2. 通过回顾性队列构建ROC曲线，证实MMP-7在胆道闭锁鉴别诊断中具有较高准确性，ROC曲线下面积AUC为0.967 (95% CI: 0.947–0.988)，MMP-7诊断胆道闭锁的最佳截断值为18ng/ml，其敏感性和特异性分别为93%、93.8%，前瞻性队列进一步证实截断值可靠。

3. 基于新生儿组正常参考范围较高，首次提出并建立不同年龄组胆道闭锁诊断截断值，新生儿组（0-30天）最佳诊断截断值为28.1ng/ml，其敏感性和特异性分别为86.4%、95.5%。

此研究结果已广泛推广并应用于胆道闭锁术前诊断流程，并通过了多中心前瞻性样本的验证，有望将胆道闭锁的手术日龄进一步提前，改善胆道闭锁患儿预后。

总结

郑珊教授及其团队在胆道闭锁研究领域取得了显著成果，通过建立三级筛查诊断体系和无创整合诊断模型，显著提高了早期诊断的准确性和效率。这些创新性研究不仅优化了胆道闭锁的诊疗流程，更为改善患儿预后带来了新的希望。