华科大王从义团队揭秘1型糖尿病新发现：Myo9b基因突变增加患病风险

华科大王从义团队揭秘1型糖尿病新发现：Myo9b基因突变增加患病风险

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来源

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https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=233de937368c

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https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_24753892

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http://www.carboncodebio.com/newsinfo/7256980.html

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https://www.tjh.com.cn/contents/892/44270.html

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https://news.hust.edu.cn/info/1003/51771.htm

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https://www.tjh.com.cn/TjhNews/20240409_52212.html

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心及国家卫健委呼吸疾病重点实验室王从义教授团队在Nature Communications发表原创性研究成果，揭示了Myo9b基因突变体如何介导1型糖尿病（T1D）的遗传易感性。这项研究不仅深入解析了Myo9b调控树突状细胞功能的机制，还为开发以遗传因子为基础的T1D防治策略提供了实验依据。

重要发现：Myo9b基因突变与糖尿病遗传易感性

研究团队首先对NOD（人自发性T1D小鼠模型）和ALR（约85%基因组和NOD小鼠相同，但从不罹患T1D）小鼠进行了全基因组外显子测序，并随之与 B6 小鼠基因组外显子序列比对分析，发现ALR在第 8 号染色体编码的 Myo9b基因较B6及NOD小鼠缺失 11个氨基酸，提示ALR编码的Myo9b可能是ALR小鼠独特的T1D保护基因。后续在NOD小鼠验证Myo9b缺失或敲入ALR Myo9b突变体可预防和延迟 T1D发生发展。

机制研究揭示，Myo9b通过抑制RhoA/PTEN通路上调Akt依赖的糖酵解过程，促进树突状细胞表型和功能的成熟，导致其迁移能力增加，MHC II类分子和促炎细胞因子表达增高，激活T细胞的能力增强从而启动针对β细胞的自身免疫应答。

在人群Case/Control研究亦发现Myo9b多态性调控 T1D遗传易感性，并通过高通量测序鉴定出Myo9b罕见突变体（rs764932023 G>A），该突变体可导致携带者罹患T1D的风险增加6.3倍。

研究意义：推进发病机制理解，提供防治新思路

这一发现的重要性在于：

1. 揭示新易感基因：Myo9b是继HLA基因之后又一个被证实与T1D遗传易感性相关的基因，且其作用机制与HLA不同，为理解T1D的遗传基础提供了新视角。

2. 解析发病机制：研究首次揭示了Myo9b通过调控树突状细胞功能影响T1D发病的详细机制，深化了对T1D免疫病理过程的认识。

3. 临床应用前景：基于这一发现，未来可能开发出针对Myo9b基因或其下游通路的干预手段，为T1D的预防和治疗提供新策略。

对遗传性问题的启示

这一发现也进一步印证了1型糖尿病的遗传特性：

• 多基因遗传模式：Myo9b基因的发现增加了已知的T1D易感基因数量，进一步支持了T1D是由多个基因共同作用的结果。

• 遗传易感性而非决定性：即使携带高风险突变（如Myo9b的rs764932023 G>A），也仅是增加了患病风险（6.3倍），而不是必然发病，这说明环境因素同样重要。

• 个体差异显著：不同个体的遗传背景差异（如ALR小鼠特有的Myo9b变异）可能导致对T1D的不同易感性。

华中科技大学同济医学院附属同济医院张静博士、邹媛博士、陈隆敏博士为论文的共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院王从义教授、中南大学湘雅二医院周智广教授、中山大学第三附属医院严晋华教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部重大专项（2022YFA0806100）及国家自然科学基金重点课题（81530024，82130023，81920108009）等项目的资助。