MET基因突变：癌症防治新希望
MET基因突变：癌症防治新希望
近年来，关于MET基因变异的研究取得了重要突破。研究表明，MET基因突变在多种癌症如非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌及肾乳头状癌中起关键作用。针对这些变异开发的MET-TKI药物为患者带来了新的治疗希望。通过FISH和NGS等先进检测技术，医生能够更精准地识别出携带MET基因变异的患者，从而实现个性化治疗。这一领域的最新研究成果不仅提高了患者的生存率，也为未来的癌症防治提供了新的方向。
MET基因概述
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31），长度约125 kb，同时含有21个外显子。c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜内JM域、催化TK域、C末端组成，主要表达于上皮细胞（图 1）。HGF是目前发现的c-MET的唯一配体，属于纤维蛋白溶酶原家族，由N末端、Kringle域、C末端组成，主要表达于间质细胞，亦可表达于肿瘤细胞而通过自分泌机制发挥作用。HGF与c-MET的Sema域结合使c-MET发生二聚、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。c-MET通路异常激活主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型。
MET突变与癌症的关系
MET基因突变可导致肾癌风险增加，特别是遗传性乳头状肾癌（HPRC）。在NSCLC中，MET基因扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制。研究显示，MET14外显子跳跃突变在肺腺癌中发生率约为3%，但中国患者中仅为0.9%。此外，MET基因突变还与其他实体瘤相关。
最新研究进展
在2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）上，来自浙江大学医学院附属第二医院的夏旸教授团队报告了一项重要研究成果。他们开展了一项针对伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性NSCLC患者的II期临床研究，评估了恩沙替尼（Ensartinib）的疗效。
研究结果显示，恩沙替尼作为首个1A类的MET TKI，表现出与现有1B类药物相当的疗效。具体数据如下：
- 客观缓解率（ORR）：53.3%
- 疾病控制率（DCR）：超过80%
- 中位无进展生存期（PFS）：6个月
- 缓解持续时间（DoR）：7.9个月
这些数据表明，恩沙替尼不仅在疗效上与1B类MET TKI相当，而且为克服耐药性提供了新的可能性。此前，临床上使用的大多是结构类似的1B类酪氨酸激酶抑制剂（TKI），患者容易产生耐药性。而1A类TKI与1B类TKI在分子结构和作用机制上的差异，为克服耐药提供了新的手段。
临床应用现状
目前，针对MET基因突变的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。FISH是检测MET基因扩增的金标准，而NGS则因其高通量特点在临床中广泛应用。
在治疗方面，已有多款针对MET突变的靶向药物获批或在研，包括：
- 克唑替尼（Crizotinib）
- 卡博替尼（Cabozantinib）
- 恩沙替尼（Ensartinib）
这些药物的出现，为携带MET基因突变的癌症患者提供了新的治疗选择。特别是恩沙替尼，作为首个1A类MET TKI，其独特的分子结构和作用机制为克服耐药性提供了新的可能。
总结与展望
MET基因突变作为重要的癌症驱动因素，其研究进展为精准医疗带来了新的希望。从最初的MET14外显子跳跃突变的发现，到如今恩沙替尼等新型抑制剂的突破，科学家们正在不断深化对MET通路的理解。未来，随着更多临床数据的积累和新药的研发，针对MET突变的癌症治疗将更加精准和有效，为患者带来更好的生存获益。