茵陈蒿汤治疗黄疸证显效状态下的活性化合物及潜在作用靶点
茵陈蒿汤治疗黄疸证显效状态下的活性化合物及潜在作用靶点
茵陈蒿汤是治疗黄疸的经典方剂，但其活性成分和作用机制一直未被完全阐明。中国工程院院刊《Engineering》发表了一篇重要研究，通过整合临床和动物实验的小分子筛选平台，揭示了茵陈蒿汤中8个活性小分子与5个核心靶点的关联，为中药方剂活性成分和作用机制的研究提供了新的思路和方法。
中药方剂化学组成高度复杂，药理作用具有多成分、多靶点的特点，使得阐明其生物活性化合物极具挑战性。茵陈蒿汤被广泛用于治疗黄疸相关疾病，尽管近年来茵陈蒿汤的药效及活性成分被不断证实，但仍缺乏对其效应成分、效应机制和功能靶点的深入系统分析，尤其是临床研究方面。
中国工程院院刊《Engineering》2022年第9期发表黑龙江中医药大学王喜军教授研究团队的《基于整合临床和动物实验的小分子筛选平台揭示经典方剂茵陈蒿汤治疗黄疸证显效状态下的活性化合物及潜在作用靶点》一文。文章建立了一种新颖的用于发现茵陈蒿汤的潜在靶点和活性小分子的研究策略，并有效解析了人类和小鼠胆汁淤积性相关黄疸病的代谢紊乱规律。首先采用基于超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC-Q-ToF-MS）技术的代谢组学方法结合中药血清药物化学方法揭示茵陈蒿汤的血清代谢谱和化学成分谱。通过网络药理学和智能途径分析平台构建化合物-靶标-通路关联网络，发现了茵陈蒿汤中8个活性小分子与5个核心靶点极度相关，并通过酶联免疫吸附测定实验进行生物学验证。结果表明，茵陈蒿汤通过靶向胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）、多药耐药相关蛋白2（ABCC2）、多药耐药相关蛋白3（ABCC3）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）和法尼醇X受体（FXR）来调节包括初级胆汁酸生物合成、卟啉和叶绿素代谢以及胆汁分泌在内的代谢通路，从而发挥利胆退黄的作用。该整合策略可以成功地用于中药方剂活性小分子及其作用靶点的发现。
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研究方法
本研究开发了基于中药血清药物化学、代谢组学技术、网络药理学方法和实验验证于一体的破译中药方剂活性成分和核心靶标的新策略，研究设计的思路如图1所示。首先招募了226名受试者和60只小鼠，从临床和动物两个方面通过非靶标代谢组学技术揭示疾病生物标志物并评价方剂疗效。其次通过中药血清药物化学方法发现茵陈蒿汤的体内活性成分，并借助包括数据库挖掘、MetaboAnalyst 3.0软件Pathway Analysis模块（MetPA）和独创通路分析软件（IPA）组学平台的综合网络分析方法确定了潜在作用靶点。鉴于小鼠和人类生物过程之间的高度相似性，进一步整合临床和动物数据揭示茵陈蒿汤的活性化合物、作用靶标和疾病核心生物标志物。最后，对关键靶标进行实验验证，证明该研究策略的可行性。这种方法有助于挖掘中药生物活性化合物，并发现其治疗疾病的新靶点。
图1. 整合血清药物化学、代谢组学和网络药理学的研究策略。ROC：受试者工作特征曲线；IPA：基于云计算的一体化生物通路分析软件；UGT1A1：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1；CYP7A1：胆固醇7α-羟化酶；FXR：法尼醇X受体；ABCC：多药耐药相关蛋白；TCMSP：中药系统药理学数据库和分析平台；有数据支持的疾病基因数据库（DigSee）、人类基因数据库（GeneCards）和药物靶标数据库（TTD）均是疾病靶点数据库。
研究结果
研究发现，茵陈蒿汤8个关键成分可以靶向调控核心靶标CYP7A1、ABCC2、ABCC3、UGT1A1和FXR，参与调节胆汁酸的初级生物合成、卟啉和叶绿素代谢以及胆汁分泌代谢途径。该策略为有效发现中药的活性化合物和治疗靶点提供方法学支撑。
结论
本研究建立了一种新颖的用于发现茵陈蒿汤的潜在靶点和活性小分子的研究策略，并有效解析了人类和小鼠胆汁淤积性相关黄疸病的代谢紊乱规律。值得注意的是，本研究发现茵陈蒿汤8个关键成分可以靶向调控核心靶标CYP7A1、ABCC2、ABCC3、UGT1A1和FXR，参与调节胆汁酸的初级生物合成、卟啉和叶绿素代谢以及胆汁分泌代谢途径。该策略为有效发现中药的活性化合物和治疗靶点提供方法学支撑。
原文来自：《Engineering》