新发现！天津医科大学：揭示胃癌治疗新靶点
新发现！天津医科大学：揭示胃癌治疗新靶点
胃癌是全球第三大常见的与癌症相关的死亡原因，目前仍缺乏有效的治疗靶点。近日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表重要研究成果，揭示了乙酰辅酶A乙酰转移酶2（ACAT2）在胃癌发生发展中的关键作用，为胃癌治疗提供了新的靶点。
胃癌是第五大最常见的癌症，是全球第三大最常见的与癌症相关的死亡原因，仍然是全球重大的健康问题。GC是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其病因和精确治疗有待探索。许多研究已经阐明了 GC的遗传基础，并发现了预测预后和对治疗反应的生物标志物。少数生物标志物已被用作晚期 GC的治疗靶点，但治疗效果仍令人失望。随着越来越多的研究关注于脂质代谢，这是肿瘤发生和进展所必需的，因为细胞内和细胞外代谢物的改变对基因表达、细胞分化和肿瘤形成有深远的影响。脂肪酸代谢的变化，被认为在癌症进展中起着重要作用，尤其引人注目。多项研究表明，异常的脂肪酸代谢促进了 GC的发生、进展和转移。
本研究评估了ACAT2在GC恶性生物学行为中的作用。CCK-8和克隆形成试验显示，ACAT2敲减显著抑制了HGC-27和NCI-N87细胞的生长，减少了克隆形成的数量，而与对照细胞相比，ACAT2过表达显著促进了HGC-27和NCI-N87细胞的生长，并增加了克隆形成的数量。然后，将控制组和ACAT2敲除的NCI-N87细胞通过皮下注射的方式注射到免疫功能低下的小鼠体内，以测试GC细胞在体内的生长情况。由于NCI-N87细胞中ACAT2表达的降低，其生长速度显著降低，同时收获的肿瘤组织的重量也降低了。此外，IHC证实，ACAT2敲除的NCI-N87肿瘤组织的Ki-67染色显著弱于来自对照细胞的肿瘤组织。总之，这些发现表明ACAT2在体外促进GC细胞增殖和体内肿瘤生长方面发挥作用。此外，研究人员通过流式细胞术检测细胞周期，发现HGC-27和NCI-N87细胞周期均在ACAT2敲除后被阻滞在G1/S期。另外，研究人员测量了与细胞周期密切相关的许多蛋白质的表达水平，发现ACAT2敲除后p21的表达水平显著升高，这与细胞周期检测结果相符。研究人员认为，ACAT2敲低可以阻断GC细胞的G1/S期细胞周期并抑制其恶性增殖。
为了探究SETD7在GC中的作用，研究人员通过IHC染色在自体GC组织和非肿瘤组织中测定了SETD7蛋白的表达水平，结果显示，GC组织中SETD7的表达水平显著高于对应的非肿瘤组织。然后，研究人员使用shRNAs敲低HGC-27和NCI-N87细胞中内源性的SETD7表达。qPCR和免疫印迹验证了敲低效率。细胞增殖功能研究表明，与对照细胞相比，HGC-27和NCI-N87细胞中降低的内源性SETD7表达导致其在体外生长减缓，并抑制了克隆形成。此外，体内实验表明，SETD7敲除降低了NCI-N87细胞的生长速度，免疫组化结果证实，SETD7敲除的NCI-N87肿瘤组织的Ki-67染色显著弱于对照组。此外，侵袭实验和侵袭体形成实验表明，SETD7敲除损害了HGC-27和AGS细胞的运动能力。另外，与腹腔内植入肿瘤实验组的对照组相比，下调SETD7后HGC-27细胞的转移瘤重量和数量减少，证明SETD7在体内可抑制HGC-27细胞的转移。
SETD7敲低会抑制GC细胞在体外和体内的增殖和迁移
本研究结果提供了证据，证明ACAT2在体内外促进GC细胞增殖和转移方面发挥着重要作用。其分子机制是，ACAT2下游基因SETD7甲基化YAP1，抑制其泛素化和降解，激活YAP1/TAZ-TEAD1轴，促进GC细胞恶性转化。本研究结果阐明了ACAT2在GC细胞中的致癌功能，并为深入了解ACAT2在GC发生和发展中的复杂作用提供了见解。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06666-x#Sec10
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。