FDA详解临床试验设计基本原则

FDA详解临床试验设计基本原则

FDA于2024年12月举办了临床研究者培训课程（CITC），重点介绍了临床试验设计的基本原则。本文将详细阐述如何设计充分且控制良好的研究、对照组的目的及各种类型、减少临床研究中偏倚的方法等内容。

设计充分且控制良好的研究（Adequate & Well-controlled Studies）

• 明确的研究目标，在研究方案中对分析方法进行简要描述
• 设计允许与对照组进行有效的比较
• 患者选择的充分性
• 将患者合理分配到治疗组/对照组以最小化偏倚
• 采取足够的措施以减少对受试者、观察者和分析者的偏倚
• 对受试者反应进行明确且可靠的评估
• 进行充分的分析以评估药物的效果

21 CFR 314.126
申请人需要考虑一些科学问题，比如：

• 需要解答的科学问题和试验目标需要一致
• 为试验设计、数据收集和分析提供信息
  例如，是优效还是非劣效？如何处理随机化后可能发生的事件（使用救援药物等）？

对照组的目的（Purpose of Control Group）

• 对照组可以区分由治疗引起与其他因素引起的结果。
• 如果患者没有接受测试治疗，或者
• 如果其接受了已知有效的不同治疗，会发生什么？

对照组：

• 安慰剂（Placebo）
• 无治疗（No treatment）
• 相同药物的不同剂量或方案（Different doses or regiments of the same drug）
• 不同的活性药物治疗（A different active treatment）
• 历史或其他外部对照（Historical or other external control）

研究人群(Study Population)

• 通常，入选标准应确定患有或有患病风险的参与者
• 入选标准可以根据研究目标被限定得更窄或更宽泛
• 避免不必要的排除标准
• 主动设定招募目标，以确保研究人群能够代表预期使用人群（例如，年龄、性别、种族等）

人群富集（Enrichment）

• 选择一个研究人群，在这个人群中检测到药物效果（如果存在）的可能性比在未选择的人群中更高。
• 广泛的策略类别：
  ৹ 减少变异性的策略（例如，安慰剂导入期，以排除在随机化前有大“反应”或表现出依从性差的参与者）
  ৹ 预后富集（谁最有可能进展或有感兴趣的结果？）
  ৹ 预测性富集（谁最有可能响应？）
  例子：随机退出研究
  （拓展：人群富集设计：有一些研究表明，治疗组的药物对于某一个亚组的人群可能存在更好的治疗效果。因此，在中期分析中会依据亚组和全人群分别的疗效情况，来决定接下来的试验是只入组亚组人群并且只检验亚组人群中的显著性，还是入组全人群，检验全人群中的显著性。）

分配到研究组的方法（Methods of the assignment to study arms）

• 应最小化偏倚并确保各组在相关变量方面的可比性
• 通常，在同时控制的研究中，分配是通过随机化进行的

组间的相似性（Similarity of Groups）

• 基线时的相似性
  随机化
• 基线后的相似性
  ৹ 遵守指定治疗方案
  ৹ 如适用，使用救援治疗
  ৹ 数据完整性和随访
  ৹ 结果评估

减少偏倚的措施（Measures to Reduce Bias）

• 隐藏治疗分配（盲法）
• 偏倚可能是有意识的或无意识的
• 目的是确保研究组在试验期间（除了感兴趣的干预措施外）得到相似的治疗和观察

终点（Endpoints）

精确定义的变量，旨在反映感兴趣的结果，该结果通过统计分析来解决特定的研究问题。

• 评估本身（例如，实验室数值、患者报告的结果、生理测试、临床事件）
• 可以结合试验期间发生的其他信息（例如，治疗中断=治疗失败）
• 评估的时间点
• 如相关，每个参与者的评估是如何制定或组合的（例如，复合终点；在预定义期间的平均值、最大值或最小值）

终点（Endpoints）

• 临床结果：描述或反映个体感觉、功能或存活状态的结果
• 替代终点：用作直接衡量患者感觉、功能或存活状态的替代指标的终点
• 对替代指标影响预测临床效益的证据水平可能有所不同；如果证据强，则称为“验证的替代终点”（例如，糖尿病中的糖化血红蛋白HbA1c，高血压中的血压）

并发事件（Intercurrent Events）

发生在治疗开始后，影响对与感兴趣的临床问题相关的测量结果的解释或存在的事件

• 例如，治疗中断（及原因），开始或转换到其他治疗，死亡
• 不应导致数据缺失问题
• 应该被考虑并纳入设计中

非劣效性（NI）试验与检测敏感性（NI Trials& Assay Sensitivity）

• 检测敏感性是指试验能够检测到特定大小治疗效果差异的能力。
  在非劣效性试验中不直接评估，因此需要考虑：
• 历史上，在使用活性对照与安慰剂相比时，是否观察到一致的研究结果？
• 新试验与历史试验的相似性如何？（“恒常性假设”）(Constancy assumption)
• 新试验的质量（执行不力可能会最小化治疗效果之间的差异）

其他设计考虑因素（Other design considerations）

• 专注于对研究至关重要的活动
  ৹ 考虑消除非必要的活动和数据收集，以便将可用资源集中在关键领域
• 让相关方参与研究设计
  ৹ 患者/患者组织
  ৹ 研究协调员和现场工作人员
  ৹ 临床研究者

— 总结 —

• 设计临床研究以区分干预措施的效果与其他影响
• 始终从感兴趣的临床问题开始
• 关键设计方面包括研究人群、适当的对照、明确定义的终点、最小化偏倚的措施（包括治疗分配）以及分析计划