三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性恶心呕吐疗效的网状Meta分析
三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性恶心呕吐疗效的网状Meta分析
化疗药物导致的恶心呕吐（CINV）是肿瘤治疗过程中最常见的不良反应之一，严重影响患者的食欲或进食过程。目前，临床常用的止吐药物按其作用机制分为5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂和糖皮质激素等。本研究采用网状Meta分析的方法评价了不同三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性CINV的疗效，旨在为临床用药提供参考。
化疗药物导致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是肿瘤治疗过程中最常见的不良反应之一，严重影响患者的食欲或进食过程。CINV可引起患者代谢异常，加重其营养不良，最终影响患者的生存质量、用药依从性及预后[1]。因此，有效地预防和治疗CINV 是肿瘤治疗顺利进行的保障。目前，临床常用的止吐药物按其作用机制分为5-羟色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂和糖皮质激素等。《中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识（2022年版）》推荐，在高度致吐风险化疗药物使用前，可采用5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和地塞米松联用方案（以下简称“三联方案”）来预防CINV（2A，Ⅰ类证据），对于既往治疗失败的中度CINV 的预防也应使用三联方案[1]。目前，虽然已有临床试验评价了三联方案的治疗效果，但未对其进行整体评估和优劣分析。网状Meta分析可通过间接比较得到任意两种治疗方案的优劣结果，同时对不同干预措施进行排序，对指导临床医师开展用药具有一定意义。本研究采用网状Meta分析的方法评价了不同三联方案防治中高度致吐风险化疗药物致急性CINV的疗效，旨在为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
本研究纳入的文献类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。语种为中、英文。
1.1.2 研究对象本研究纳入的患者均经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，肿瘤类型不限。
1.1.3 干预措施
观察组患者的干预措施均为不同的三联方案，对照组患者的干预措施均为不同的三联方案或5-HT3受体拮抗剂联用地塞米松（以下简称“二联方案”）。5-HT3受体拮抗剂包括昂丹司琼、格拉司琼等；NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦、福沙匹坦等。
1.1.4 结局指标
本研究的结局指标包括：急性恶心控制率、急性呕吐控制率和急性CINV控制率。
1.1.5 排除标准
本研究的排除标准包括：（1）正在进行或尚未发布研究结果的文献；（2）缺少结局指标、研究数据不全或无法获取原文的文献；（3）重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据。中文检索词为“恶心”“呕吐”“5-HT3受体拮抗剂”“昂丹司琼”“格拉司琼”“托烷司琼”“帕洛诺司琼”“雷莫司琼”“NK-1 受体拮抗剂”“阿瑞匹坦”“福沙匹坦”“奈妥匹坦”“卡索匹坦”“罗拉匹坦”“止吐方案”；英文检索词为“nausea”“vomiting”“5-HT3receptor antagonists”“ondansetron”“granisetron”“tropisetron”“palonosetron” “ramosetron”“neurokinin-1 inhibitors”“aprepitant”“fosaprepitant”“netupitant”“casopitant”“rolapitant”“antiemetic regimens”。检索时间为建库起至2023年5月。
1.3 文献筛选与资料提取
由2 位研究者独立完成，排除明显不符合纳入标准的研究并交叉核对，如有分歧，请第3 位研究者共同商议。提取资料包括第一作者、发表年份、国家、化疗强度、干预措施、结局指标等。
1.4 纳入文献质量评价
按照Cochrane 系统评价员手册5.1.0推荐的风险评价工具进行质量评价，具体包括：随机分配方法、分配隐藏、盲法实施、结局数据完整性、选择性报告结果、偏倚来源，每项分为“低风险”“高风险”“不清楚”[2]。
1.5 统计学分析
利用Stata 16.0 软件进行网状Meta 分析，并绘制证据关系图。数据以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用I2检验分析统计学异质性，若P＞0.10，I2≤50%，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。当存在闭环时，通过节点劈裂法检验是否存在不一致性，P＞0.05为一致性良好，采用一致性模型分析；反之，采用不一致性模型分析。根据累积排序曲线下面积（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）对疗效优劣进行排序，SUCRA越大，表示疗效越好[3]。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。
2 结果
2.1 文献筛选结果和纳入研究基本特征
初检获得相关文献11 909 篇，经阅读题目、摘要及全文后，最终纳入59篇文献[4―62]，共计23 418例患者；共涉及15 种干预措施，分别为阿瑞匹坦+格拉司琼+地塞米松（AGD）、阿瑞匹坦+昂丹司琼+地塞米松（AOD）、阿瑞匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松（APD）、阿瑞匹坦+托烷司琼+地塞米松（ATD）、福沙匹坦+格拉司琼+地塞米松（FGD）、奈妥匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松（NPD）、罗拉匹坦+格拉司琼+地塞米松（UGD）、卡索匹坦+昂丹司琼+地塞米松（KOD）、阿瑞匹坦+雷莫司琼+地塞米松（AMD）、福沙匹坦+昂丹司琼+地塞米松（FOD）、福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松（FPD）、格拉司琼+地塞米松（GD）、托烷司琼+地塞米松（TD）、帕洛诺司琼+地塞米松（PD）、昂丹司琼+地塞米松（OD）。结果见图1、表1。
表1 纳入研究的基本特征
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入文献质量评价结果
所有研究均为RCT[4―62]。42项研究描述了随机分配方法[5―6，8，10―12，15―16，18，21―42，44―45，47―53，55，62]；37 项研究描述了分配隐藏[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―42，44―45，47―53，62]；35 项研究描述了研究对象实施盲法和结果评估盲法[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―40，42，44―45，47―52，62]；51 项研究结局数据完整[4―8，10―13，15―24，26―27，29―34，36―42，44―55，57―60，62]；所有研究均未选择性报告结果，均无明显发表偏倚（图略）。
2.3 网状Meta分析结果
2.3.1 各结局指标的证据关系图
59项研究均为双臂研究，结果见图2（以急性CINV控制率为例，图中直线表示进行直接比较的RCT，线段粗细表示直接比较的研究数，圆点表示干预措施，圆点大小表示实施该干预措施的样本量）。异质性检验结果显示，各研究结果无统计学异质性；一致性检验结果表明，各研究间一致性良好。
图2 急性CINV控制率的证据关系图
2.3.2 急性CINV控制率
49 项研究报道了急性CINV 控制率[4―52]，涉及15 种干预措施。结果显示，使用三联方案患者的急性CINV控制率大多显著高于使用二联方案患者（P＜0.05）；使用FPD 患者的急性CINV 控制率显著高于使用UGD、NPD、KOD、FOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）；使用FGD 患者的急性CINV 控制率显著高于UGD、NPD、KOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。结果见图3。
a：P＜0.05。图3 急性CINV控制率的网状Meta分析结果
2.3.3 急性呕吐控制率
37项研究报道了急性呕吐控制率[26―62]，涉及12种干预措施。结果显示，使用FPD患者的急性呕吐控制率显著高于使用NPD、KOD、FOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。结果见图4。
2.3.4 急性恶心控制率
23项研究报道了急性恶心控制率[37―59]，涉及12种干预措施。结果显示，使用FPD患者的急性恶心控制率显著高于使用NPD、KOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。结果见图4。
a：P＜0.05；灰色：急性呕吐控制率；绿色：急性恶心控制率。图4 急性呕吐控制率和急性恶心控制率的网状Meta分析结果
2.3.5 不同干预措施的网状Meta分析排序结果
急性CINV 控制率的SUCRA 由高到低排序依次为FPD（98.6%）、FGD（91.6%）、AMD（75.3%）、AGD（74.7%）、APD（65.9%）、UGD（60.3%）、FOD（58.3%）、AOD（55.1%）、KOD（49.6%）、NPD（46.8%）、GD（30.7%）、PD（25.6%）、OD（16.0%）、ATD（11.0%）、TD（0.7%）；急性呕吐控制率排序依次为FPD（96.1%）、FGD（89.9%）、APD（80.1%）、UGD（61.3%）、AGD（58.4%）、AOD（50.2%）、FOD（48.1%）、KOD（37.2%）、NPD（36.8%）、GD（27.7%）、PD（9.4%）、OD（4.8%）；急性恶心控制率排序依次为FPD（93.6%）、APD（84.6%）、FGD（74.2%）、UGD（56.8%）、GD（56.0%）、FOD（51.6%）、NPD（42.6%）、AGD（41.7%）、PD（41.0%）、KOD（30.0%）、AOD（21.9%）、OD（5.9%）。结果表明，在帕洛诺司琼/格拉司琼+地塞米松的基础上联合福沙匹坦的效果更佳。
2.4 发表偏倚分析
对各指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点均在倒漏斗图范围内，基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小（图略）。
3 讨论
国家癌症中心公布的报告显示，2015年我国新发恶性肿瘤约392.9万例，死亡约233.8万例[1]。目前，化疗仍是各种恶性肿瘤的主要治疗手段，而化疗引起的CINV是最常见的不良反应之一。由于化疗周期较长，长期反复发生CINV 会降低患者的依从性和生存质量，从而影响治疗效果和预后。在我国，CINV的防治以5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松为主，但仍有30%患者的CINV 未得到有效控制[1]。《中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识（2022 年版）》[1]建议首选三联方案防治由高度致吐风险化疗药物所致的急性CINV。
本研究结果显示，在急性CINV控制率方面，以FPD最优，其次为FGD和AMD。在急性呕吐控制率方面，以FPD 最优，其次为FGD 和APD。在急性恶心控制率方面，以FPD 最优，其次为APD 和FGD。这提示，中高度致吐风险化疗药物所致的CINV 中，FPD 为最优治疗方案。循证证据表明，帕洛诺司琼用于预防急性CINV 的疗效优于第一代5-HT3受体拮抗剂，这可能与其具有更强的亲和力及更长的半衰期（40 h）密切相关[63]。福沙匹坦和阿瑞匹坦均为NK-1 受体拮抗剂，福沙匹坦是口服制剂阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内经代谢迅速转化为阿瑞匹坦，二者疗效相似。
既往虽有Meta分析对不同化疗止吐方案进行评价，但存在纳入干预措施单一，研究数量较少，导致临床指导价值较低等不足。与既往Meta分析相比，本研究检索更充分，纳入的干预措施更全面。但本研究也存在不足之处：（1）不同三联方案头对头比较的研究数量较少，多通过间接比较进行效应量合并；（2）不同研究对结局事件的判断标准可能存在差异，无法对每个研究进行基于个体化水平的分析，导致结果可能存在一定偏倚。
综上所述，FPD较其他三联方案和二联方案防治中高度致吐风险化疗药物所致的急性CINV疗效最好。
本文原文来自《中国药房》