Cell Discovery：浙大团队首次揭示m6A的睡眠调节作用
Cell Discovery：浙大团队首次揭示m6A的睡眠调节作用
睡眠是一种基本的生理过程，可分为快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠两种状态。正常的睡眠-觉醒转换对于动物和人类的健康至关重要。2025年2月4日，浙江大学李学坤、舒强、马大青等人在Cell Discovery期刊发表了重要研究论文，首次揭示了Mettl3-m6A-NPY信号轴在调节睡眠行为中的关键功能，表明了NPY是睡眠的重要调节剂，可作为睡眠障碍患者的治疗靶点。
在分子层面，睡眠受遗传、DNA和组蛋白修饰等多种机制的调节。例如，睡眠剥夺会导致组蛋白修饰失调，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可挽救由此引发的行为缺陷。睡眠不足还会显著影响DNA甲基化相关基因和昼夜节律调控因子的表达。而患有快速眼动睡眠行为障碍的患者表现出加速的DNA甲基化。
然而，RNA修饰在调节睡眠行为中的功能仍完全未知。2025年2月4日，浙江大学李学坤、舒强、马大青等人在Cell Discovery期刊发表了题为：Mettl3-m6A-NPY axis governing neuron-microglia interaction regulates sleep amount of mice的研究论文。
这项研究首次揭示了Mettl3-m6A-NPY信号轴在调节睡眠行为中的关键功能，表明了NPY是睡眠的重要调节剂，可作为睡眠障碍患者的治疗靶点。
m6A修饰，是细胞中最丰富且可逆的RNA修饰之一，由包括Mettl3、Mettl14和WTAP在内的"写入器"催化，由包括Alkbh5和FTO在内的"擦除器"去除，并由YTH家族蛋白以及HNRNPA2B1读取。在神经系统中，由Mettl3介导的m6A修饰在调节神经发生和神经元发育方面发挥着关键作用，并且与神经系统疾病有关，但其在调节睡眠行为方面的功能尚未阐明。
在这项新研究中，研究团队发现，CamkIIα+神经元中Mettl3的缺失会特异性诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化，并在小鼠丘脑中引发神经炎症。活化的小胶质细胞表现出吞噬能力，导致神经元丢失。
除了食物摄入量减少、体重减轻、脑容量变小以及存活率降低之外，Mettl3条件性基因敲除（cKO）小鼠还表现出睡眠行为受损，包括睡眠-觉醒转换改变以及非快速眼动（NREM）睡眠量减少。
Mettl3基因急性敲低会扰乱小鼠的睡眠行为
从机制上来说，该研究发现，神经肽Y（NPY）的mRNA由Mettl3进行m6A修饰，且在Mettl3条件性基因敲除（cKO）小鼠中NPY表达水平显著降低。而过表达NPY可抑制神经炎症，并恢复cKO小鼠紊乱的睡眠。
总的来说，这项研究揭示了Mettl3-m6A-NPY信号轴在调节睡眠行为中的关键功能，表明了NPY是睡眠的重要调节剂，可作为睡眠障碍患者的治疗靶点。