国自然热点 | 中性粒细胞研究分析！

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http://genecro.cn/article/297.html

中性粒细胞是先天免疫反应的关键参与者，能够执行不同的效应器功能。它们在识别和消除感染因子、调节免疫反应以及参与疾病发生发展过程中发挥重要作用。本文将从多个角度探讨中性粒细胞的研究进展及其在疾病中的表现。

中性粒细胞的基本功能

中性粒细胞或多形核白细胞（PMN）是先天免疫反应的关键参与者，因为它们能够执行不同的效应器功能。这些细胞表达大量的膜受体，使它们能够有效地识别和消除感染因子，并对调节中性粒细胞功能的微环境刺激做出适当的反应，例如活化、迁移、活性氧的产生、中性粒细胞胞外陷阱的形成和介质分泌等。

激活不同类型的程序性细胞中性粒细胞死亡，中性粒细胞的通路通过其PRR感知外部信号，并触发效应器功能。中性粒细胞存在于它们的细胞膜中，有各种各样的受体（模式识别受体，PRR），能够感应不同的MAMP（微生物相关分子模式）和DAMP（损伤相关分子模式）。根据所接收刺激的性质和强度，PRR能够启动信号级联反应，这些级联反应通常在细胞死亡过程中终止。这些主要由促炎蛋白引发，促炎蛋白具有效应功能，通过不同的机制导致中性粒细胞死亡，例如NETosis，自噬，坏死性凋亡或焦亡等。

中性粒细胞募集到组织的机制

三种不同的机制是中性粒细胞募集到组织的基础。

a. 胃肠道说明了上皮细胞提供的正常机械屏障被破坏后中性粒细胞募集的过程。局部组织巨噬细胞（MΦ）检测入侵的微生物并释放细胞因子，这些细胞因子与细菌产物一起产生趋化梯度并激活内皮细胞，内皮细胞通过选择素介导的相互作用捕获中性粒细胞并诱导由ICAM-1和β介导的牢固粘附2整合素。周细胞支持中性粒细胞在上皮内膜的迁移。由NADPH氧化酶产生的活性氧激活以杀死微生物的中性粒细胞会产生缺氧环境，刺激HIF-1α介导的粘膜上皮细胞保护。

b. 血液传播微生物募集中性粒细胞的情况在这里以肝脏事件为例。细菌或细菌产物（脂多糖（LPS））与TLR4及其共受体MD2结合并激活上皮细胞。因此，透明质酸与SHAP结合，从而大大增加了其对中性粒细胞CD44的亲和力。

c. 中性粒细胞向肺内皮细胞的募集导致由CXCL12（SDF-1）和CXCR4介导的边缘池，即使在未感染的肺中也是如此。在实验条件下，CXCR4的拮抗剂释放这些边缘化的中性粒细胞，而肾上腺素等生理介质可能促使细胞重新分布。即使在没有炎症或感染的情况下，在肺间质中也发现了中性粒细胞。

中性粒细胞调节适应性免疫反应的机制

中性粒细胞与适应性免疫的不同元件相互作用：

①② 它们可以将抗原从上皮细胞携带到骨髓或DC或DC样细胞；

③ 中性粒细胞抑制淋巴结中T细胞的增殖（钝端红线）；它们刺激产生抗体的B细胞成熟（箭头）。

④⑤ 中性粒细胞对NK细胞的生成至关重要。并且可以转化为维持必需中性粒细胞抗原的功能性DC样细胞。

⑥⑦ 中性粒细胞可释放神经内分泌瘤，从而转化为无核细胞质体。

⑧ 神经内分泌瘤可通过引发对神经内分泌瘤相关核抗原和颗粒蛋白（红色颗粒）的免疫反应来刺激自身免疫。

⑨ 反过来，适应性免疫系统的元件可以调节中性粒细胞的活性，因为DC可以抑制中性粒细胞的产生和功能（钝端红线）。

中性粒细胞调节炎症

触发外泌体释放的特异性激动剂决定了中性粒细胞外泌体的组成和功能能力。在用金黄色葡萄球菌刺激期间从中性粒细胞质膜释放的外体具有来自质膜的表面受体（例如，CD15和L-选择素）、来自质膜内小叶的磷脂酰丝氨酸、来自特定颗粒膜的蛋白质（例如，CD66b和CD87）和来自颗粒的基质蛋白（例如，MPO、弹性蛋白酶、蛋白酶3、防御素、乳铁蛋白和胶原酶I）。

根据表面蛋白和囊泡内内容物，与外体结合的组织靶标可以以多种方式做出反应。例如，内皮细胞与外体相互作用激活激酶Jnk通路并增加IL-6、组织因子和CCL2的产生；巨噬细胞通钙并释放TGF-β1，从而改变DC功能，同时减少其IL-8、IL-10和TNF的产生；血小板增加血栓形成前活性；IL-2和IL-10处理的NK细胞产生抗炎细胞因子谱，TGF-β1释放增加，干扰素γ（IFN-γ）和TNF减少。

中性粒细胞与疾病研究相关性

在肺癌，哮喘，慢性阻塞性肺病（COPD）等疾病中，中性粒细胞自发性细胞凋亡有助于感染或炎症的正常消退。延迟或阻止中性粒细胞凋亡的疾病会导致中性粒细胞增多，这可能是慢性的主要原因。
相关研究发现中性粒细胞凋亡的程度与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）脓毒症的严重程度成反比。与单纯性脓毒症相比，脓毒症诱发的ARDS患者的平均细胞凋亡百分比显著降低。
在炎症性肠病（IBD）中也观察到中性粒细胞凋亡的延迟，通过激活不同的信号通路诱导细胞凋亡似乎是这种疾病的可能解决方案。在IBD患者中，使用TNF-αmAb治疗可诱导中性粒细胞凋亡，从而导致肠粘膜炎症消退。
使用CDK抑制剂（诱导半胱天冬酶依赖性细胞凋亡）诱导中性粒细胞凋亡，并发现这有助于解决已建立的中性粒细胞依赖性炎症，表明这种方法可用于帮助治疗慢性炎症性疾病。