胆道恶性肿瘤诊断与治疗新进展
胆道恶性肿瘤诊断与治疗新进展
胆道恶性肿瘤是一类起源于胆管或胆囊上皮细胞的消化道肿瘤，具有侵袭性强、早期症状隐匿等特点，因此早期发现和诊断是提高治疗效果的关键。近年来，随着分子表征技术的改进以及新兴靶向疗法的出现，胆道恶性肿瘤的治疗前景正在逐步改善。本文将为您详细介绍胆道恶性肿瘤的起源、流行病学、诊断方法以及最新的治疗进展。
胆道恶性肿瘤的起源与流行病学
胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆管癌和胆囊癌两大类。其中，胆管癌又可以根据解剖位置的不同，分为肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和肝门部胆管癌（pCCA）。这些肿瘤起源于胆管或胆囊的上皮细胞，当这些细胞发生基因突变时，就可能发展成恶性肿瘤。
多项全基因测序研究显示，BTC中突变率最高的基因为TP53，其次为K-ras。此外，部分肿瘤还可能出现ERBB2扩增或突变、BRAF基因突变等事件。这种异质性导致不同病人的肿瘤恶性程度存在差异。
近年来，全球BTC的发病率呈上升趋势，其中亚洲地区升高尤为明显。高BMI是唯一被广泛认可的BTC高风险因素。在欧美国家，原发性硬化性胆管炎是胆管癌的主要危险因素，而肝吸虫、胆管结石等则是亚洲人群胆管癌的主要危险因素。病毒性肝炎、肥胖等也是常见的胆管癌危险因素。对胆囊癌而言，第一危险因素是胆囊结石，长期的结石刺激易诱发胆囊癌。慢性胆囊炎、胆囊息肉、肥胖、糖尿病等也与胆囊癌的发生相关。生理解剖异常也是BTC的高危因素，胆胰管汇合异常是胆管癌和胆囊癌共同的高危因素，研究结果显示，胆管异常汇入胰管会明显提高BTC的发病率。
症状与诊断
影像学与实验室检查
根据肿瘤位置不同，BTC会产生不同的症状。肝内胆管癌直到中晚期往往仍缺乏典型症状或无症状，部分病人体检时才被确诊为晚期病人。肝外胆管癌则不同，往往在较早阶段就因肿瘤堵塞胆管出现黄疸、陶土样大便等症状，进而被发现。至于胆囊癌，因早期症状不典型，发现时多数是晚期。
基于上述症状，BTC的诊断不仅仅依赖于症状学的分析，更多的还需结合既往病史、影像学分析、实验室检查及病理学检测等手段综合评估。
对于胆囊癌高危人群筛查首选超声检查和肿瘤标记物CA19-9、CEA检测，出现任何一项异常时应进一步进行CT或MRI检查，高度可疑病人可行腹腔镜探查明确诊断及辅助肿瘤分期。对于胆管癌的筛查，同样首选超声及CA19-9、CEA检测，对于发现胆管扩张或肿瘤标记物异常病人，推荐进一步CT、MRI、MRCP，甚至ERCP检查。
病理学检查
病理诊断是绝大多数实体瘤诊断的金标准。对于BTC，手术是首选的病理诊断的组织来源，但是受限于肿瘤进展，晚期病人往往难以进行手术取材。对于无法手术的病人，内镜引导下穿刺活检是目前常用的患病组织来源。
内镜活检
既往因身体原因或肿瘤晚期丧失手术机会的病人，只能使用常规化疗药物治疗，随着技术的发展，各种内镜操作使得无创组织活检成为现实。常用的内镜技术包括ERCP、经口胆管镜检查（POC）和内镜超声检查（EUS）。ERCP可以通过内镜直视十二指肠乳头活检，在X线下观察胆道结构，并通过联合细胞刷进行取样。当ERCP难以判断或取样困难时，可以使用POC或EUS联合细针抽吸或活检（EUS-FNA/FNB）。目前应用较广泛经口胆道镜系统的机型包括胆道子母镜系统、SpyGlass直视胆道镜系统和上消化道超细内镜系统，以SpyGlass为最佳，活检标本与手术标本的一致率极高。EUS-FNA/FNB可被视为对疑似胆道恶性肿瘤或区域转移性淋巴结进行诊断性组织取样的一种选择，研究显示其对于远端狭窄或外部肿块的病人诊断优势明显强于ERCP，同时对于淋巴结活检存在独特优势。总体而言，内镜活检可以通过内镜取材使肿瘤不可切除的病人免于手术活检，为这部分病人的病理取材及后续治疗提供了极大的便利。
分子诊断
随着分子检测技术的不断发展，常规HE染色诊断已不能满足诊断和精准治疗的需要，通过不同分子检测进一步对病人进行分型有助于个性化定制治疗方案。目前BTC中常见的检测靶标分为免疫治疗相关靶标和靶向治疗相关靶标。根据2024年《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》，首要免疫治疗指标为高度微卫星不稳定性（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR），次要指标为肿瘤突变负荷（TMB）及细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达检测。对于MSI-H/dMMR型胆道癌肿瘤，使用免疫抑制剂的获益明显优于其他病人，检测方式上，PCR检测部分微卫星位点是检测MSI的金标准，全外显子测序（WES）则是检测TMB的金标准。除了免疫治疗，各种靶向治疗的兴起也让病理诊断与时俱进，目前靶向治疗的诊断靶标随着药物的开发不断增加，通过免疫组织化学检查、荧光原位杂交、基因检测等技术，对FGFR2融合/重排、IDH1突变、HER2扩增及高表达、BRAFV600E等进行检测，可根据不同分子特征的病人精准用药，有助于提高病人预后。
液态活检
液态活检是一种新型的肿瘤检测方式，通过检测人体循环中游离的细胞或遗传物质，即循环肿瘤细胞（CTC）、循环游离肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等为疾病诊疗提供线索。有关CTC的研究结果表明，血液中的CTC阳性率与病人治疗结果明显呈负相关，并且CTC的增多可以较为准确地反映病人疾病的进展。2016年已有分析ctDNA与胆道肿瘤预后的相关研究，但受限于血液中富集DNA的困难，直到近年来才有望将其进一步引入临床。文献报道显示，ctDNA检测到的突变与实体肿瘤中的突变一致性极高，且发生转移时与转移灶突变一致率更相近，有助于BTC的精确诊断及治疗方案制定。此外，多个研究结果已证明检测ctDNA可以无创检测药物的治疗效果及疾病进展。随着技术进步，液态活检已不仅局限于血液检测，针对胆汁、尿液等体液的检测也在不断发展，是一项极具前景的临床技术。