替诺福韦的二次升级，是策略还是真正意义上的改良型新药？

替诺福韦的二次升级，是策略还是真正意义上的改良型新药？

替诺福韦艾拉酚胺被誉为当前治疗乙肝的最优药物，其在2016年获得FDA批准上市后，迅速在全球范围内获得认可。本文将从药物基本信息、市场进入策略、专利保护情况以及国内仿制进展等多个维度，深入分析替诺福韦艾拉酚胺的独特优势及其对乙肝治疗领域的影响。

药物基本信息

替诺福韦艾拉酚胺，又称为磷丙替诺福韦，由吉利德公司原研，是一种核苷类逆转录酶抑制剂，作为替诺福韦的前药。与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，替诺福韦艾拉酚胺具有更强的抗病毒活性，能够更有效地进入淋巴组织。体外实验数据显示，25mg的替诺福韦艾拉酚胺与300mg的替诺福韦二吡呋酯在抗病毒作用上无明显差异，且在临床试验中达到了非劣效性主要终点。

替诺福韦艾拉酚胺的研发历程颇具戏剧性。吉利德公司于2001年启动该项目，但于2004年因“内部项目评估”而暂停，认为其与Viread相比无明显优势。然而，6年后公司重新评估并发现替诺福韦艾拉酚胺在抵抗全球对Viread的专利挑战方面具有潜力。2011年，公司公开了2003年的研究结果，2016年11月获得FDA批准上市，成为近10年来FDA批准的唯一治疗慢性乙型肝炎的新药，商品名为Vemlidy®。

2017年，欧洲肝病学会（EASL）更新《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》，首次将替诺福韦艾拉酚胺与恩替卡韦（ETV）、替诺福韦二吡呋酯（TDF）并列为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。2017年和2018年，该药物的全球销售额分别为1.22亿美元和3.21亿美元，显示出强劲的市场表现。

单药/复方~进入市场

替诺福韦艾拉酚胺通过多种复方形式和单药形式逐步进入市场：

• 2015年，10mg替诺福韦艾拉酚胺与150mg埃替格韦、150mg药物增强剂考西司他、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于治疗成人和体重至少25公斤儿童患者的HIV-1感染；这是替诺福韦艾拉酚胺首次以药物成分进入市场。

• 2016年，25mg替诺福韦艾拉酚胺与25mg利匹韦林、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于12岁以上且未接受过抗病毒治疗的HIV-1感染者。

• 2016年，25mg替诺福韦艾拉酚胺与200mg恩曲他滨组成复方，用于治疗HIV-1感染的成人和青少年（≥12岁，体重≥35kg）患者。

• 2016年，替诺福韦艾拉酚胺以单药形式获FDA批准上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗。

• 2018年，10mg替诺福韦艾拉酚胺与800mg达芦那韦、150mg考西司他、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于治疗成人和青少年患者（12岁及以上，体重至少40公斤）的HIV-1感染。

• 2018年，25mg替诺福韦艾拉酚胺与50mgBictegravir、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，批准用于治疗成人HIV-1感染。

专利数据统计

吉利德公司对替诺福韦艾拉酚胺的专利申请形成了多层次的保护体系，包括化合物专利、晶型专利、制备方法专利和关键中间体制备方法专利。

• 化合物专利（2001年，WO0208241A2）：保护了化合物替诺福韦艾拉酚胺及富马酸盐。保护范围包括盐、互变异构体或游离碱及其通式化合物，以及用于预防或治疗肿瘤或病毒性疾病的药物中的用途，其中病毒性疾病为HIV感染。该专利在中国的到期时间为2021年7月，在美国的到期时间为2022年5月（获得了291天延长期）。

• 晶型专利（2012年，201280039891）：保护了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐及其晶体形式、组合物和用于治疗HIV感染的用途。该专利在中国发生争议，目前处于复审阶段。同族专利在美国、欧洲、澳大利亚、日本和韩国等国家和地区均已获得授权。

• 制备方法专利（分案号200410097845）：保护了替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体为使用烃氧基镁的方法。该专利于2008年获得授权，专利权期限至2021年7月20日。

• 关键中间体制备方法（申请号201280048965）：保护了替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法，该中间体为至少90％非对映异构体纯的化合物。该专利申请文件中提供的方法具有较高产率、易于操作且使用成本和毒性更低。该专利于2017年获得授权。

国内注册申报统计

通过同时搜索“替诺福韦艾拉酚胺”和“磷丙替诺福韦”，数据显示：原研Gilead公司已经以化药5.1类获批进口（并获得了国内优先审评）；国内药企对该品种的仿制，仅有正大天晴药业集团股份有限公司、江西青峰药业有限公司2家公司以化药3类申请了ANDA。

小结

替诺福韦艾拉酚胺的推出，在药效及安全性的基础上，更多的为原研公司产品线的更新换代；专利方面，晶型专利的复审让国内仿制企业看到了机会；仿制申报，国内虽然仅有正大天晴和青峰药业两家对该品种进行了注册申报，但许多企业的产品已处于待申报状态；总的来说，替诺福韦艾拉酚胺从传统意义上讲，绝不是劣药，但能否撼动恩替卡韦在国内乙肝市场的地位，还需要很多的铺垫！