科学家揭示生酮饮食诱导体重减轻的主要机制

科学家揭示生酮饮食诱导体重减轻的主要机制

生酮饮食（KD）是一种高脂肪、蛋白质适中和极低碳水化合物的饮食方式，已被证明可以有效减肥。然而，其具体机制一直不甚明了。近日，西北农林科技大学吴江维团队和西京医院李晓苗团队在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志发表最新研究，揭示了KD饮食诱导体重减轻的主要机制，为肥胖的治疗提供了新的见解。

肥胖是体内脂肪积聚过多的状态，会增加代谢性疾病、心血管疾病甚至癌症等疾病的风险。生酮饮食（KD）是一种高脂肪、蛋白质适中和极低碳水化合物的饮食方式，在这种饮食条件下，机体的主要供能方式由葡萄糖代谢转变为脂肪代谢，由脂肪在肝脏中产生的酮体为全身供能。这种饮食方式被证明可以有效替代饮食限制来进行减肥，但其具体的机制尚不清楚。

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，研究显示，在致肥胖条件下通过转基因过表达GDF15或重组GDF15给药可改善代谢参数，促使其成为预防和治疗肥胖的新靶点。并且GDF15的一个特征是抑制食物摄入，而KD饮食的动物食物摄入量减少，表明GDF15与KD的肥胖管理之间存在潜在联系。

2023年12月5日，西北农林科技大学吴江维团队和西京医院李晓苗团队联合在Cell Metabolism上在线发表了题为“GDF15 is a major determinant of ketogenic diet induced weight loss”的研究论文。该研究发现KD饮食可以抑制人、猪和小鼠的能量摄入和减轻其体脂肪量，诱导血浆GDF15的轻微升高。并且，作者通过使用GDF15缺陷型（GDF15-/-）小鼠以及GDF15受体GFRAL缺陷型（GFRAL-/-）小鼠为实验动物，发现了GDF15-GFRAL信号轴对KD的减重作用至关重要。同时通过用AAV8-GDF15-shRNA和AAV8-PPARγ-shRNA敲低小鼠肝脏中GDF15和PPARγ的表达，消除了KD对肥胖的管理作用，进而证实了KD诱导的GDF15来源于肝脏PPARγ的激活。另外，在肝脏PPARγ敲除小鼠中，血浆GDF15水平降低，KD饮食对肥胖管理的有益作用大大减弱，而注射AAV8-GDF15-overexpression或重组GDF15蛋白可以恢复KD对肥胖的管理作用。研究结果首次揭示了GDF15在KD饮食管理体重中发挥着不可或缺的作用，增加了对KD饮食发挥代谢调控作用的理解。

图8 KD饮食介导肥胖管理的分子机制示意图