一例疑难病例的诊断之路：慢性中性粒细胞白血病还是反应性中性粒细胞增多？

一例疑难病例的诊断之路：慢性中性粒细胞白血病还是反应性中性粒细胞增多？

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腾讯

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https://new.qq.com/rain/a/20241004A02WNL00

本文是一篇关于血液病诊断的病例讨论文章，主要讨论了一位72岁女性患者因白细胞持续增高而入院检查的诊断过程。文章详细描述了患者的病史、各项检查结果（包括形态学、生化、影像学、分子生物学等）、诊断思路和最终的诊断结论。

病例背景

这是一位72岁的老年女性患者，因多次血常规检查发现白细胞（WBC）持续增高而入院。最初在体检时发现WBC为18.6×109/L，几个月后因准备进行白内障手术，术前检查发现WBC已超过30×109/L。外周血血细胞形态检查显示中性粒细胞占89%，以分叶核为主，未见幼稚阶段粒细胞、原始细胞或异型淋巴细胞等异常细胞。外周血碱性磷酸酶积分（NAP）为335分，阳性率为99%。初步考虑为慢性中性粒细胞白血病（CNL）。

入院后相关检查

形态学检查

1. 外周血检查：白细胞数目明显增多，以中性粒细胞为主，占89%，未见原始及幼稚阶段细胞，嗜酸性、嗜碱性粒细胞比例不高。中性粒细胞浆内颗粒增多、增粗，可见空泡变性和杜-勒小体（图1）。

图1 外周血形态学检查（×1000）

2. 外周血NAP积分：明显增高，积分325分，阳性率100%（图2）。

图2 外周血NAP积分检查（×1000）

3. 骨髓细胞形态学检查：骨髓增生极度活跃，粒系占90.0%，红系占4.0%，粒：红=22.5:1。粒系增生明显，其中原粒0.5%，早幼粒1.5%，中性中幼粒12.0%，中性晚幼粒8.5%，杆状44.0%，分叶核21.0%，嗜酸分叶2.0%，嗜碱分叶0.5%。红系比例明显减低占4.0%，余未见明显异常，未见呈缗钱状分布者。淋巴单核细胞形态如常。浆细胞容易见到占2.5%，部分区域可见浆细胞成簇分布。巨核细胞常见，血小板成簇分布。未见特殊异常细胞及寄生虫（图3、4）。

图3 骨髓涂片检查（×100）

图4 骨髓涂片检查（×1000）

其他相关检查

• 生化指标：CRP：2.24mg/L；细菌感染两项：PCT <0.5ng/L，IL-2 2.15pg/L。细胞因子12项：IL-2 1.65pg/L，IL-4 7.23pg/L，TNF-a 5.79pg/L，IL-6 8.55pg/L，IFN-Υ 10.41pg/L，IL-10 19.55pg/L ,IL-17 8.54pg/L, IL-5 5.54 pg/L，IL-8 19.22pg/L，IL-12p70 2.98pg/L，IL-1β 9.43pg/L，IFN-a 1.41pg/L。血沉8 mm/h。生化常规：无明显异常。

• 影像学检查：胸部CT显示双肺纹理增重，左肺下叶陈旧性炎症病灶，余无异常；妇科B超和乳腺B超均无异常提示。

分子生物学相关检查

1. MPN相关基因检测：未检测到异常突变。

2. MDS免疫分型检查：分析1.2%的优质细胞群体，未见异常表达，另外检89.0%的粒细胞分化抗原表达异常，建议加做CML与MPN相关基因检测。

3. 白血病融合基因检查：未检测到BCR-ABL异常融合基因。

4. 免疫球蛋白（Ig）基因重排克隆性分析：检测到IgH和IgK基因克隆性突变，建议定期随访。

5. 骨髓活检：骨髓增生明显活跃，粒系比例明显增高，红系比例减低，巨核细胞不少。网状纤维染色：MF-1。

诊断分析

可能的疾病

1. 感染
2. 骨髓增殖性肿瘤（MPN）：CNL、MF
3. 浆细胞疾病

重点排除的疾病

1. aCML（不典型慢性粒细胞白血病）：强调了该病的MDS/MPN属性，避免与CML混淆。aCML诊断的主要难点是与CNL鉴别。

2. PMF（原发性骨髓纤维化）：需要满足3项主要标准及1项次要标准；次要标准需重复检查1次。

检查结果总结

1. 血常规白细胞持续30×109/L左右，超过3个月；
2. 骨髓象：粒系明显增生，以中性杆状、分叶为主，嗜酸、嗜碱细胞比例不高，无明显病态造血表现。
3. 暂未发现提示髓系增殖的阳性基因；BCR/ABL融合基因阴性。
4. 骨髓活检提示轻度骨髓纤维化；
5. 流式细胞术检查提示89%粒系细胞表达异常

后期补充检查

1. 血清蛋白电泳：发现M蛋白
2. 免疫固定电泳
3. 流式细胞术：发现少量单克隆浆细胞，约占4.5%
4. 骨髓涂片：浆细胞容易见到，某些区域成簇状分布，提示肿瘤性增殖的可能

最终诊断

1. 浆细胞疾病（MM前期）
2. 反应性中性粒细胞增多
3. 可疑CNL，继续加强随访

知识拓展

MPN（骨髓增殖性肿瘤）

包括CML、PV、PMF、ET、CEL、CNL和肥大细胞增多症。WHO（2016）中强调JAK2、CARL、MPL基因突变为主要诊断标准之一，诊断模式已从以前的临床诊断模式转变成了临床—病理—分子诊断模式。

CNL（慢性中性粒细胞白血病）

是一种罕见的BCR/ABL阴性的MPN，表现为中性粒细胞持续增多，伴肝脾肿大、AKP活性增高，容易误诊。老年人好发，其特征为外周血中中性粒细胞持续增多（白细胞计数≥25×109/L，杆状及分叶核粒细胞≥80%），骨髓增生明显活跃，中性粒细胞增殖明显。

诊断标准

1. 外周血WBC≥25×109/L，分类中分叶+杆状核≥80％，前体（早幼、中幼和晚幼粒细胞）<10％，原粒罕见，单核细胞计数<1×109/L，无病态造血表现。
2. 骨髓细胞增多，中性粒细胞比例和数量增多，中性粒细胞成熟表现正常，原粒细胞<5％。
3. 不符合WHO的BCR-ABL1阳性CML，PV，ET或PMF标准。
4. 无PDGFRα，PDGFRβ或FGFR1重排，或PCM1-JAK2。
5. 存在CSF3RT618I或其他CSF3R激活突变；在无CSFR3R突变时，持续中性粒细胞增多至少3个月，脾大和无明确的反应性中性粒细胞增多原因，包括无浆细胞肿瘤，如有则需用细胞遗传学或分子生物学检查显示的髓系细胞克隆性。

鉴别诊断

1. 单克隆丙种球蛋白血症相关“CNL”：现已明确其并非真正CNL，而是由浆细胞驱动的反应性中性粒细胞多克隆增多，经有效治疗浆细胞病，可自发缓解。此类“CNL”CSF3R突变检测无一例阳性，与真正的CNL不同。

诊断CNL需要做的分子检查

1. BCR/ABL，PDGFRα、PDGFRβ和FGFR1。
2. JAK2、CALR以及MPL，约10%患者JAK2V617F 阳性。
3. 80%以上的CNL患者CSF3R阳性，目前已证实CSF3R突变是CNL最特异的诊断指标。
4. 约33%的CNL单独或同时联合SETB1突变。
5. ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/2、SRSF2、SF3B1等提示疾病克隆的伴随基因突变。

CSF3R介绍

即集落刺激因子3受体基因（或干细胞因子受体基因）。又名CD114、GCSFR，编码集落刺激因子3受体蛋白。CSF3R是一种穿膜型受体蛋白，具有调节粒细胞生长、分化和功能的作用。CSF3R突变常见于CNL患者，用靶向药物治疗有效。

专家点评

慢性中性粒细胞白血病是一种少见类型的白血病，该病进展缓慢，目前已报道的病例数不多。2013年发现CSF3R基因突变是CNL一个高度特异而敏感的分子诊断标志，但也仅见于约60%的病例。对于没有该基因突变的病例，诊断基本是一个排除性的过程，相对比较困难。主要是与反应性的中性粒细胞增高相鉴别，本例恰恰没有检测到CSF3R基因突变，且有持续存在浆细胞疾病这一诱发因素，在这种情况下优先考虑反应性中性粒细胞增高。

此病例详细介绍了CNL的诊断思路、与其他MPN相关疾病的鉴别诊断，思路清晰。虽然最终也未能明确诊断，但也能使大家全面了解CNL这一少见病例的诊疗过程。

本文原文来自腾讯网