你的免疫细胞就是它们所吃的东西

你的免疫细胞就是它们所吃的东西

索尔克研究所的科学家们最近发现，免疫细胞的营养选择对其身份和功能有着重要影响。这一发现不仅揭示了细胞代谢与身份之间的新联系，还为改善免疫疗法提供了新的思路。

早餐吃炒鸡蛋还是吃苹果可能不会决定你的一天。然而，对于你的细胞来说，在相似的微观营养素之间做出选择可能会决定它们的整个身份。营养偏好是否以及如何影响细胞身份一直是科学家们长期以来的谜团——直到索尔克研究所的一组免疫学家揭示了营养与细胞身份之间复杂关系的新框架。

研究人员在探索不同种类的免疫细胞时找到了答案。免疫系统依靠专门的"效应"T细胞来抵抗病原体，但在HIV或癌症等慢性感染中，这些细胞的持续激活会将它们变成无法继续战斗的"疲惫"T细胞。在这项新研究中，索尔克科学家发现，从醋酸盐到柠檬酸盐的营养转换在决定T细胞命运方面起着关键作用，使它们从活跃的效应细胞转变为疲惫细胞。这一发现强调了代谢变化如何影响T细胞身份，并为干预维持免疫功能开辟了途径。

从左至右：Susan Kaech、马诗欣、Thomas Mann。

从左至右：Russell Jones 和 Michael Dahabieh。

不同的营养素可以改变细胞的基因表达、功能和特性，这一发现大大促进了科学家对营养与全身细胞健康之间关系的理解。还有可能开发出针对这些营养依赖机制的新疗法，以帮助T细胞保持活跃，并在对抗癌症或HIV等慢性疾病时保持能量优化。

研究结果发表在科学上月12，2024。

"你知道有句俗语叫'你吃什么就是什么'吗？现在我们发现了这种现象在细胞中实际发挥作用的方式。"苏珊·凯奇他是这项研究的资深作者，也是索尔克NOMIS主席。"这在两个层面上确实令人兴奋：从根本上讲，我们的研究结果表明，细胞的功能与其营养直接相关；从更具体的层面上讲，这为T细胞如何出现功能障碍或衰竭以及我们可以采取哪些措施来预防这种情况提供了新的见解。"

新陈代谢是一个中心细胞过程，它处理营养素成代谢产物和能源营养物质为所有细胞活动提供资源，但它们必须先分解成称为代谢物的较小分子。代谢物有许多用途，包括促进表观遗传调控这是一种改变细胞DNA形状以改变不同基因可及性的过程。在特定时间，细胞中表达哪些基因将决定整个细胞的行为和身份。

研究团队想知道：这种代谢变化是否是导致效应T细胞变成耗竭T细胞的表观遗传变化的原因？营养与耗竭T细胞分化之间是否存在联系？乙酰辅酶A是最重要和最常见的代谢物之一，效应T细胞和耗竭T细胞都会产生乙酰辅酶A，但有一个有趣的区别。耗竭T细胞倾向于使用一种名为ACLY的蛋白质（利用柠檬酸）来制造乙酰辅酶A，而不是使用一种名为ACSS2的蛋白质（利用乙酸盐）。

在耗竭的T细胞中，利用柠檬酸盐的ACLY具有优先活性，而在效应T细胞中，利用乙酸盐的ACSS2具有优先活性，这激起了研究小组的好奇心，促使他们从遗传学角度研究这两种T细胞亚型中这些代谢蛋白的产生。他们发现，在小鼠和人类组织样本中，ACSS2基因表达在功能性T细胞中表达最高，但在耗竭的T细胞中则急剧降低。相比之下，ACLY基因在效应T细胞和耗竭T细胞中的表达相似，在耗竭细胞中的表达略高。这表明T细胞需要表达ACSS2来维持功能状态，而耗竭会导致对ACLY的依赖性增强。

为了验证他们的发现，他们进入T细胞并逐个删除ACLY和ACSS2基因——发现ACLY的缺失会增强抗肿瘤T细胞活性，而ACSS2的缺失则会产生相反的效果并降低T细胞功效。看到ACLY和ACSS2表达的这些差异，引发了一系列疑问：这些蛋白质衍生的下游乙酰辅酶A是否可能决定了耗竭T细胞的形成。

两种T细胞的营养选择改变了它们的身份。左侧的蓝色T细胞喜欢醋酸盐，并且很活跃，能够继续战斗。右侧的红色T细胞喜欢柠檬酸盐，并且已经精疲力竭，不再能够有效战斗。

"我们震惊又兴奋地发现，我们细胞所使用的营养类型改变了它们的基因表达和身份，这意味着我们有一个全新的依赖营养的过程，可以通过治疗方法来更好地对抗慢性疾病，"这项研究的第一作者、Kaech实验室的博士后研究员Shixin Ma说。

疲惫的T细胞无法利用ACSS2，而是严重依赖ACLY，迫使它们使用更多的柠檬酸盐和更少的乙酸盐来生成乙酰辅酶A，尽管这两种营养物质的可用性相同。经过仔细检查，研究人员注意到，两个截然不同的乙酰辅酶A池堆积在细胞核（细胞DNA存储的地方）的不同位置，这取决于它是通过ACSS2从乙酸盐中衍生，还是通过ACLY从柠檬酸盐中衍生。然后，每个营养特异性池都与独特的组蛋白乙酰转移酶相关联，这些蛋白质可以重塑DNA，并影响哪些基因表达以改变细胞行为和身份。

在一种多米诺骨牌效应中，原始营养物质最终决定了T细胞的命运——(1)代谢酶(ACSS2或ACLY)决定所使用的营养物质，(2)代谢酶决定乙酰辅酶A的位置，(3)乙酰辅酶A的位置决定哪些基因修饰组蛋白乙酰转移酶被激活，(4)这些组蛋白乙酰转移酶要么维持效应T细胞身份，要么促进向衰竭T细胞身份转变。

营养和细胞身份之间的这种新联系为T细胞身份的衰竭提供了新的解释，进而为未来的治疗方法提供了大量新的目标，可以使T细胞更长时间地保持"开启"状态。

"确实，这是一个前所未有的激进概念，"Kaech说。"我们清楚地看到了基于细胞营养偏好的细胞身份和功能的影响。这些发现的影响不仅仅在免疫疗法和免疫学领域——身体里的每种细胞类型利用这些代谢过程，所以我们可以从中找到许多其他的发现和治疗创新。"

其他作者包括索尔克生物研究所的Thomas Mann、Steven Zhao、Bryan McDonald、Yagmur Farsakoglu、Lizmarie Garcia-Rivera、Filipe Araujo Hoffmann、Shihao Xu、Victor Du、Dan Chen、Jesse Furgiuele、Michael LaPorta和Emily Jacobs；范安德尔研究所的Michael Dahabieh、Lisa DeCamp、Brandon Oswald、Ryan Sheldon、Abigail Ellis和Russell Jones；加州大学欧文分校的Won-Suk Song和Cholsoon Jang；索尔克生物研究所和北卡罗来纳大学教堂山分校的H. Kay Chung；南加州大学的Longwei Liu和Yingxiao Wang；以及加州大学圣地亚哥分校的Peixiang He。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01 AI066232、R21 AI151986、R01 AI165722、R01 AA029124、EB R01 029122、GM R35 140929、K00CA222741、P30 CA01495、S10-OD023689、S10 OD034268、P30 AG068635、T32CA009370）、查普曼基金会和赫尔姆斯利慈善信托基金、保罗·G·艾伦家庭基金会、范安德尔研究所、美国肝病研究协会基金会、爱德华·马林克罗德Jr.基金会、癌症研究所、达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和索尔克先锋基金博士后学者奖的支持。