射频消融术治疗≤3cm的包膜下与非包膜下肝细胞癌：两个大型肝脏中心的长期疗效分析
射频消融术治疗≤3cm的包膜下与非包膜下肝细胞癌：两个大型肝脏中心的长期疗效分析
射频消融术（RFA）是一种常用的肝细胞癌（HCC）局部治疗手段。本研究通过倾向评分匹配分析，比较了RFA治疗包膜下和非包膜下单个≤3cm HCC的安全性和有效性，为临床实践提供了重要参考。
研究背景
采用倾向评分匹配分析比较RFA治疗包膜下和非包膜下单个≤3cm HCC的安全性和有效性。
研究方法
本回顾性研究纳入了2005年至2015年在两家大型肝脏中心接受经皮RFA作为初始治疗的孤立性≤3cm小肝癌患者。根据肿瘤位于包膜下和非包膜下将患者分为两组。比较倾向性评分匹配(PSM)前后两组患者的并发症、局部肿瘤进展(LTP)和总生存(OS)情况。
研究结果
964例患者中男性712例(74%)，平均年龄58.3岁。在这964例患者中，561例(58%)患非包膜下肝癌，403例(42%)患包膜下肝癌。PSM产生了402对患者。主要并发症发生率较低，但包膜下组显著较高(p = 0.047)。两组的技术有效率分别为99%和98% (p = 0.315)。然而，在随访期间，整个队列和PSM队列的累积1、3、5和10年LTP和OS率有显著差异，导致后者在非包膜下组中分别为8%、15%、20%和26%，在包膜下组中分别为13%、24%、30%和31% (p = 0.015)，OS率在两组中分别为99%、91%、80%和59%对98%、85%、73%和50% (p = 0.004)。
研究结论
对于≤3 cm单发HCC一线RFA治疗后，主要并发症发生率、LTP和OS有显著差异，非包膜下位置的HCC更好。
临床意义
这项大规模研究提供的证据表明，对于小肝癌(≤3cm)，非包膜下射频消融比包膜下射频消融更安全、更有效。
材料与方法
本研究获得了机构审查委员会的批准，由于研究的回顾性性质，该委员会免除了书面知情同意的要求。回顾性分析2005年1月至2015年12月在两家医院接受超声引导下经皮射频消融治疗的1080例单发小肝癌患者的临床资料。其中，964例患者根据以下标准入选:(1)孤立性HCC(≤3 cm)， (2) Child-Pugh A或B肝功能，(3)东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态(PS) 0或1，(4)凝血功能正常，(5)除HCC外无既往或并发肿瘤，(6)诊断时无血管侵犯和肝外转移，(7)RFA技术成功，(8)随访6个月以上。HCC的诊断依据相关临床指南。
采用超声引导下经皮射频消融，对位于高危区域的包膜下病变，通过制造人工腹水进行隔离。对于直径＜2 cm的肿瘤，采用3 cm的单电极进行消融，而≥2 cm的肿瘤采用簇电极或单电极的多个重叠插入进行消融。对于超声窗差的患者，行CT引导下RFA。目标是达到至少0.5 ~ 1.0 cm的消融边缘。所有患者射频消融后即刻行增强CT检查，如果有残留肿瘤，则在条件允许下计划再进行一次RFA。
患者在RFA后1个月接受多期CT检查，以评估技术有效性，并作为未来比较的基线。如果消融区域有存活肿瘤，则患者再接受一次RFA治疗病变。若术后1个月复查CT显示肿瘤完全消融，则每2 ~ 3个月复查CT或MRI增强扫描及实验室检查。对于随访期间出现的消融灶内或其他部位复发的肿瘤，采用最佳的治疗方式。
包膜下HCC定义为距肝包膜< 5 mm的肿瘤，而非包膜下HCC定义为距肝包膜≥5 mm的肿瘤。血管周围肿瘤定义为指示肿瘤与直径≥3 mm的门静脉或肝静脉的一级或二级分支有任何接触。技术有效性定义为RFA后1个月的影像学随访显示肿瘤完全消融，任何残留肿瘤未消融的证据均视为治疗失败。肿瘤局部进展(LTP)定义为随访图像上消融缺损边缘出现新肿瘤灶或初始消融区扩大。总生存期(OS)定义为从初次RFA到患者死亡或研究终止的时间。
统计分析
基线和临床变量的差异采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析影响患者LTP和OS的因素。单变量分析中p值小于0.05的因素被纳入多变量分析。
对患者进行倾向性评分匹配(PSM)以减少选择偏倚和潜在混杂因素的影响。以包膜下位置为因变量，采用多因素logistic回归分析评估倾向性评分。然后将进入倾向性模型的自变量用于两组之间的一对一匹配，使用最近邻法，卡尺为倾向评分logit的0.2个标准差。使用标准化均数差评估用于匹配的变量的平衡性，数值小于0.2被认为表明平衡性。
累积LTP和OS率通过Kaplan-Meier方法估计，并通过log-rank检验进行比较。所有统计分析均使用SAS(9.4版，SAS Inc.)和R软件包(4.0.1版)进行，p值小于0.05视为有统计学意义。
结果
患者特征
回顾性分析2005年1月至2015年12月接受RFA作为一线治疗的964例单发小肝癌（≤3cm）患者的临床资料。
表1研究队列的基线人口统计学和临床特征
倾向性评分匹配(PSM)后，研究患者的基线特征更加均衡，肝硬化、肿瘤大小、血管周肿瘤位置无显著组间差异。
主要的并发症
在964例患者中，22例(2.3%)发生了严重并发症，但无手术相关死亡。主要并发症包括6例气胸，需要置入胸管或延长住院时间；胸腔积液6例，需经皮穿刺引流或延长住院时间；肝动脉出血3例，需经动脉栓塞或输血治疗；3例患者沿射频消融通道种植腹膜；胆汁瘤形成1例；急性肝静脉血栓形成伴肝淤血1例；胆道出血1例；膈肌穿孔1例。主要并发症的发生率在非包膜下组为1.4%(8/561)，在包膜下组为3.5% (14/403)(p = 0.048)。PSM后，主要并发症的发生率在非包膜下组为1%(4/402)，在包膜下组为3.2%(13/402)(p = 0.047)。
RFA后1个月的增强CT显示，RFA技术上对98%(946/964)的小肝癌有效，包括99%(553/561)的非包膜下肝癌和98%(393/403)的包膜下肝癌(p = 0.315)。
在中位84个月的随访期间，249/964(26%)接受治疗的肿瘤显示出LTP的证据。
表2射频消融术后局部肿瘤进展相关因素的单变量和多变量分析
964例小肝癌患者RFA后1、3、5和10年LTP的累积发生率在非包膜下组分别为8%、15%、22%和28%，在包膜下组分别为13%、24%、30%和31% (p = 0.028)。PSM后，1、3、5和10年LTP的累积发生率在非包膜下组分别为8%、15%、20%和26%，在包膜下组分别为13%、24%、30%和31% (p = 0.015)。
总生存(OS)分析
随访期间，964例患者中387例(40%)死亡，所有患者RFA后的中位OS为138个月。非包膜下组累积1、3、5和10年OS率分别为99%、91%、80%和59%，包膜下组分别为98%、86%、73%和50% (p = 0.002)。在PSM队列中，非包膜下组的累积1、3、5和10年OS率分别为99%、91%、80%和59%，包膜下组分别为98%、85%、73%和50% (p = 0.004)。
表3射频消融后与总生存相关因素的单变量和多变量分析
讨论
据我们所知，这是迄今为止在包膜下和非包膜下肝细胞癌(HCC)患者中比较射频消融(RFA)的长期肿瘤学结局和安全性的最大规模的回顾性分析。在包膜下和非包膜下孤立的小肝癌(≤3 cm)患者中，一线经皮RFA治疗后的主要并发症、局部肿瘤进展(LTP)和总生存(OS)率存在显著差异。多因素Cox分析也显示包膜下部位是影响RFA后LTP和OS的危险因素。
包膜下HCC与较高的主要不良事件发生率相关，包括邻近器官的热损伤、出血和腹膜种植。本研究中主要并发症的发生率为2.3%，与之前报道的2.2% ~ 10.6%相似。虽然倾向性评分匹配(PSM)后的分析显示，非包膜下组的主要不良事件发生率显著低于包膜下组(1% vs. 3.2%， p = 0.047)，但这些发现证实，RFA对两组均具有可接受的安全性，包括对包膜下HCC患者。特别是，包膜下病变可能位于膈肌或肠道附近，已知正确使用术前人工腹水隔离有助于预防此类病变的RFA围手术期并发症。因此，在本研究中，对高危部位的所有包膜下肝癌采用隔离可能会降低主要并发症的发生率。
本研究表明，在PSM前后，包膜下肝癌患者的LTP显著升高。关于HCC位置是否为RFA后LTP的危险因素，以往的研究得出了相互矛盾的结果。虽然包膜下部位曾被认为是LTP的危险因素，但之前的研究报告，在因包膜下和非包膜下HCC接受RFA的患者中，LTP发生率无显著差异。一项研究发现，尽管这两个部位小于5 cm的HCC在RFA后的LTP率不同，但在139对患者的PSM后，这种差异不再观察到。本回顾性研究纳入了更多在两家大中心接受RFA治疗小于3 cm HCC的患者，即使是在402对患者的PSM后两组仍有差异。这些研究之间的差异可能是由于HCC大小和包膜下HCC定义的差异。换句话说，包含较大的HCC和距离肝包膜较短的病灶可能对LTP产生不利影响。本研究包膜下组经PSM后的LTP率较高，提示肿瘤位置可能显著影响局部肿瘤控制。
虽然肿瘤的局部控制通常取决于消融的完整性，但OS可能取决于其他变量，包括肝功能、肿瘤生物学、合并症和病程中的其他治疗。本研究发现在PSM前后，非包膜下组的OS均显著高于包膜下组。相比之下，既往研究报道包膜下和非包膜下HCC患者的OS无差异。这些差异可能是由于初次RFA后局部或远处复发的基线特征和治疗模式的差异。虽然进行了PSM和多变量分析以尽量减少偏倚或混杂因素的影响，但包膜下组和非包膜下组之间的差异仍然具有统计学意义。由于LTP也与肝癌RFA后较差的生存结局相关，因此包膜下组较高的LTP率可能对OS产生不利影响。此外，与非包膜下HCC患者相比，包膜下HCC患者RFA后LTP的二次治疗在技术上更具挑战性。
本研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，因此容易受到与回顾性分析相关的固有选择偏倚的影响。特别是，被认为并发症风险过高的包膜下HCC患者可能被排除在RFA之外。其次，由于研究时间较长，RFA技术随着时间的推移发生了变化，这可能影响了该手术的结局。第三，本研究纳入了来自两个大规模的中心的患者，这可能导致操作细节的微小差异。最后，尽管本研究是来自亚洲两个大型肝脏中心的大规模研究，但我们的结果仍有可能不符合预期。