信迪利单抗联合疗法拟纳入优先审评，剑指结直肠癌新辅助！

信迪利单抗联合疗法拟纳入优先审评，剑指结直肠癌新辅助！

2025年2月5日，CDE官网最新公示，信达生物申报的伊匹木单抗注射液和信迪利单抗注射液拟纳入优先审评，适应症为伊匹木单抗注射液联合信迪利单抗用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。早在2024年10月14日，施贵宝宣布其“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。

由此可见，dMMR/MSI-H型结直肠癌患者，对ICIs治疗高度敏感。该部分人群，新辅助治疗阶段，也迎来突破！

MSI-H/dMMR mCRC 新辅助

2024年6月，信达生物在ASCO年会上报告了IBI310（重组全人源抗CTLA-4单抗）联合信迪利单抗新辅助治疗结肠癌的1b期研究数据，该研究摘要还登上了ASCO Daily News封面。基于这些数据，IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗已进入3期临床研究（Neoshot）。

研究结果显示，截至2024年2月4日，101名患者随机分组，其中IBI310联合信迪利单抗组的病理完全缓解（pCR）率显著高于单药组（80.0% vs 47.7%）。在安全性方面，两组均未出现额外风险，且对后续手术无影响。

信达生物表示，目前部分IIB-III期结肠癌患者手术难度大、预后差，且MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助化疗pCR率较低（约5%）。IBI310联合信迪利单抗有望改变这一现状，降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后化疗需求，降低复发率，从而改善患者的长期预后。

MSS/pMMR mCRC 新辅助

2024年ESMO GI大会上，Mehraneh D Jafari团队汇报了一项BOTENSILIMAB (BOT)加BALSTILIMAB (BAL)新辅助治疗可切除的错配修复正常和缺陷型结直肠癌——NEST-1研究。

NEST研究：PD1+CTLA4 双免新辅助治疗结直肠癌，MSS/MSI 均获益

背景

• 目前错配修复正常/微卫星稳定型(pMMR/MSS)结直肠癌(CRC)缺乏有效的治疗方法
• 联合治疗转移性MSS CRC的有效率> 20%
• Botensilimab (BOT):下一代多功能抗CTLA-4抗体
• Balstilimab (BAL):一种抗PD-1抗体
• NEST-1 (NCT05571293)是首个BOT/BAL新辅助可切除结肠癌的研究

研究设计和入组标准

• 可切除的非转移性结肠癌
• 无静脉注射禁忌症
• 治疗结束后1-6周内进行手术切除

目前入组患者

结果

• NEST 1和NEST 2分别入组了10名患者，其中NEST 1中70%的患者接受了辅助化疗治疗。BOT/BAL新辅助是安全的，未延迟计划手术。
• 71%的MSS结肠癌有病理反应(≥50%)
• 100% MSI-H结肠癌有主要病理反应（MPR）

结论

• 在pMMR/MSS和dMMR/MSI-H结肠癌中，新辅助BOT/BAL是一种安全有效的方案。
• 在pMMR结肠癌中，反应率随着BAL剂量的增加以及手术间隔的增加而增加，完全反应率高达50%。
• 在未来的研究中，降低分期和病理反应可能会减少对手术和/或辅助化疗的依赖。

EA2201 研究：O+Y 双免新辅助治疗 dMMR/MSI-H 直肠腺癌，pCR+cCR率 57%

ECOG-ACRIN EA2201是一项两阶段，单臂，II期多中心研究，旨在探讨纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗微卫星不稳定性高/错配修复缺陷直肠肿瘤的安全性和有效性。

背景

• 单中心研究表明，抗程序性细胞死亡蛋白-1 (anti-PD-1)单药治疗MSI-H/dMMR局限性直肠癌的临床完全缓解(cCR)和/或病理完全缓解(pCR)率为38-100%。（Ludford, JCO 2023; Chen, Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; Hu, Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;Cercek, NEJM 2022; Cercek, ASCO 2024）
• 在局部MSI-H/dMMR结肠癌中，抗PD-1联合抗CTLA-4新辅助治疗pCR率为68% (NICHE-1, NICHE-2)。（Chalabi, Nature Med 2020;Chalabi, NEJM 2024）
• MSIH/dMMR局部晚期直肠腺癌(LARC)的最佳免疫治疗时间和双重治疗的作用尚不明确。

假设:对于MSI-H/dMMR LARC患者，nivolumab和ipilimumab以及短期放射治疗(SCRT)新辅助将增加TME的pCR率。

研究设计

统计学

• 主要终点:
• 病理完全缓解(pCR)
• 如果TME率低于预期(<85%)，则允许采用pCR +临床完全缓解(cCR)的联合终点
• 次要终点:
• 低位肿瘤的括约肌保留率，5年DFS, OS，安全性/毒性
• 样本量计算:
• 两阶段，计划入组31例患者
• 无效假设:反应率(pCR) 25%;备选假设:pCR 50%
• 90% 把握度，I类错误0.09
• 如果在第一阶段观察到3个或更多pCR，则研究将继续进行第二阶段
• 预先规定的中期分析是在第一阶段入组完成后进行(n=14)。

结果

• 基线特征：入组了14名患者，其中T4分期4例（28.6%），N2，5例（35.7%）。
• 主要终点：pCR +cCR率 57.1%（8/14）；接受TME的pCR率100%（3/3）。
• 接受方案治疗(n=14):
• Nivo/ipi: 14/14者(范围，1-4周期;中位 4;平均3.29)
• SCRT: 12/14例患者
• TME: 3/14
• 未完成所有方案规定治疗的原因(n=11):
• 由于实现cCR而推迟TME (n=5)
• 受试者撤回知情同意(n=2)
• 不良事件(n=4)
• 安全性:最常见的1/2级TRAEs (n):疲劳(9)，腹泻(8)，甲状腺功能减退(6)，贫血(5)，恶心/呕吐(4)，AST/ALT升高(4)，瘙痒(4)，斑丘疹(4)。
• 5/14(35.7%)患者出现3级或4级TRAE；未发现5级事件；“治疗相关”=至少可能与医生的治疗有关。

EA2201 下一步研究计划

• EA2201正在重新设计，SCRT和TME之前给予4个周期的纳武单抗/伊匹单抗治疗，如果有必要，在SCRT和TME之前给予额外的2个周期的纳武单抗单药治疗

结论

• 这些非常有希望的数据与免疫治疗的疗效是一致的，有望避免对MSI-H/dMMR LARC进行更激进的三联干预
• MSI-H/dMMR LARC的最佳免疫治疗时间和双重免疫治疗的作用有待进一步探讨
• MSI-H/dMMR LARC的进一步个性化治疗具有潜在作用
• 克服潜在的抗PD-1耐药性，最佳治疗方式，治疗持续时间，毒性最小化。

PD-1/CTLA-4双抗 丨AK104-IIT-013

除了上述提到的两项PD-1单抗联合CTLA-4单抗研究外，也追踪到本次大会上，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）也有探索，分别为：

• 局部晚期直肠癌患者接受短程放疗后序贯化疗和卡度尼利单抗的疗效与安全性：前瞻性、多中心II期试验(AK104-IIT-013)的初步发现。

疗效数据

• 截至截止日期，已有9名患者在接受新辅助治疗后完成了影像学评估。
• 这9名患者中有3名达到了临床完全缓解（cCR）并采取了观察等待（W&W）策略，6名患者接受了全直肠系膜切除术（TME），R0切除率达到100%，pCR（病理完全缓解）率为33.3%（2/6）。CR（完全缓解）率为55.6%（5/9）。

安全性数据

• 所有入组的患者均包括在安全性分析中。
• 5名（22.7%）患者经历了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），包括血小板减少症、皮疹、白细胞减少症。
• 在2名患者（9.1%）中观察到免疫相关不良事件（irAEs），只有1名患者经历了3级免疫相关不良事件，即免疫相关性皮炎。
• 没有记录到严重的不良事件或5级不良事件。

新辅助XELOX化疗联合或不联合卡度尼利单抗在局部晚期pMMR直肠癌中的初步结果：一项随机、开放标签的II期试验的初步结果

疗效数据

• 截至2024年4月6日，没有患者出现疾病进展。
• 25名患者（A组13名，B组12名）接受了手术，R0切除率达到100%。
• A组的pCR（病理完全缓解）率为15.4%（2/13），B组为0%。
• A组的MPR（主要病理缓解）率为46.2%（6/13），B组为8.3%（1/12）。

安全性数据

• 卡度尼利单抗组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，任何级别）是转氨酶升高（50.0%）、发热（31.3%）以及甲状腺功能亢进/减退（18.8%）。未观察到5级不良事件。

随着免疫治疗在临床上的不断推广和应用，免疫逐步前移，联合放疗和化疗，在多个瘤种中进行转化、新辅助研究探索。在结直肠癌领域，期望MSS型患者，通过小样本探索性研究，给予更多积极的抗肿瘤信号，并具有安全可控的安全性，继而改变临床治疗格局，惠及更广泛的肿瘤患者。

参考文献

1. Kasi PM et al. Oncogene. 2023 Oct; 42 (44): 3252-3259.
2. El-Khoueiry AB. Journal of Clinical Oncology 2023 41:4_suppl, LBA8
3. Wilky B, et al. Oral Presentation at CTOS 2023. Dublin, Ireland. Paper 31
4. Kasi PM et al. NEST-1 clinical trial.. JCO 42, 117-117(2024).
5. 2024 ESMO GI # 249P
6. 2024 ESMO GI # 243P

本文原文来自雪球App