EGFR-TKI耐药机制及后线治疗策略探讨
EGFR-TKI耐药机制及后线治疗策略探讨
肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要亚型，对公众的健康构成了巨大威胁，其防治工作显得尤为重要。近年来，随着精准医疗的发展，靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要组成部分，特别是针对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因靶点的治疗，显著提高了患者的生存率和生活质量。然而，我国地域广阔、患者基数大，亦存在医疗资源分布不均的问题。恰逢11月国际肺癌关注月，为了提升基层医生对NSCLC规范化靶向治疗的认知与应用能力，中国医学论坛报社携手上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授团队，推出“跟着‘国家队’学EGFR突变非小细胞肺癌靶向治疗”专题活动，旨在通过巩固基础、梳理策略、解读研究、分享病例等方式，帮助基层医生系统掌握EGFR突变NSCLC靶向治疗的正确认识，助力提升规范化治疗能力，共同推动癌症防治事业的进步。
破局篇：EGFR-TKI耐药机制及后线治疗策略探讨
EGFR-TKI开启了肺癌精准治疗的时代，显著改善晚期EGFR突变阳性肺癌患者的生存预后，但靶向治疗后疾病进展不可避免。EGFR-TKI耐药的机制及其临床应对策略是目前靶向治疗研究领域的热点之一。EGFR-TKI耐药类型包括原发性耐药和获得性耐药，其中以获得性耐药最为常见。了解EGFR-TKI耐药的机制及治疗策略，对延长患者生存时间、提高生活质量具有重要意义。
非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制
非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR-TKI耐药机制类型复杂，主要包括：
EGFR依赖性耐药机制：如T790M、C797X、G796X、L792X、L718Q、G724S、S768I、E709K、20号外显子插入突变、EGFR扩增等；
EGFR非依赖途径：包括旁路激活途径如MET扩增或过表达、HER2突变或扩增、RET融合、ALK融合、NTRK融合、FGFR3融合、ROS1融合等，下游信号通路的激活，如KRAS、BRAF突变、PIK3CA突变或扩增和细胞周期相关基因异常等；
组织学转化或表型改变：如肿瘤发生小细胞肺癌转化、鳞癌转化或EMT（上皮间质转化）。除此以外，尚有一部分患者耐药机制未知。
一、二代EGFR-TKI药物耐药机制最常见的是T790M、MET扩增和HER2扩增，T790M突变是最常见的耐药突变，发生率约占50%。三代EGFR-TKI药物耐药机制更为复杂，主要包括C797X、旁路激活途径如MET扩增或过表达等、下游信号通路激活以及组织类型转化。
后线治疗策略
在EGFR-TKI治疗耐药后，临床医师还需要根据患者耐药的形式，选择合理的治疗模式。
出现寡进展：寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好,但出现不超过3个受累器官的5个病灶。可考虑在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术、立体定向放疗（SBRT）或消融治疗。
出现颅内进展：对于耐药后全身情况控制良好，但出现颅内进展的患者，可在原先EGFR-TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和或/放疗治疗。对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗。
出现广泛进展：对于EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，应尽可能对患者进行二次活检及分子病理检测，以明确耐药机制。分子检测首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。
国内外指南均推荐根据患者不同进展模式及耐药机制进行后续治疗选择，原发性耐药目前缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗。对于获得性耐药，针对不同的耐药机制可以采用以下相应的治疗手段。
更换EGFR-TKI或联合用药：一、二代EGFR-TKI药物治疗耐药后，出现T790M突变可换用三代EGFR-TKI药物进行治疗。C797S突变是三代EGFR-TKI最常见的EGFR依赖性耐药突变。对于第三代EGFR-TKI二线治疗耐药后出现T790M/C797S反式突变的患者，可尝试第三代EGFR-TKI联合第一代EGFR-TKI，对于出现EGFR敏感突变/T790M/C797S顺式突变时，尝试布格替尼联合西妥昔单抗治疗；对于经第三代EGFR-TKI一线治疗仅出现C797S突变的患者，可换用第一代/二代EGFR-TKI。第四代EGFR-TKI尚在探索中，目前缺乏较成熟有效的临床研究数据。
双靶药物联合治疗：EGFR-TKI治疗耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者首选推荐在先前EGFR-TKI基础上联合耐药分子对应靶向药物进行双靶联合治疗。
例如出现获得性RET融合基因的患者可联合RET抑制剂普拉替尼或塞普替尼治疗，获得性BRAF V600突变患者联合达拉非尼治疗，发现FGFR扩增联合尼达尼布治疗，发现EGFR 20外显子插入突变联合amivantamab治疗等。
MET扩增/过表达是EGFR-TKI最主要的旁路激活耐药机制，在一、二代EGFR-TKI耐药出现MET基因异常的概率较低，约为5%10%，三代EGFR-TKI耐药后发生率增高，一线奥希替尼治疗耐药后发生率15%26%，二线奥希替尼治疗后发生率5%~50%。同样，MET基因异常的治疗策略主要是在原有的EGFR-TKI的基础上联合MET抑制剂治疗，如MET-TKI抑制剂（赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼、谷美替尼等）、EGFR/cMET双特异性抗体（amivantamab）或MET抗体药物偶联物（ADC）药物（Teliso-V）等。
小细胞转化耐药：依托泊苷联合顺铂化疗是有效的治疗方案，与单纯化疗相比，化疗联合EGFR-TKI或贝伐珠单抗治疗小细胞转化的EGFR突变晚期非腺癌患者，具有更好的客观缓解率（ORR）及无进展生存（PFS）期，但总生存（OS）数据无显著差异。免疫单药治疗无明显临床获益，但免疫联合化疗对小细胞转化的患者是否有效尚缺乏循证医学依据。
未明确耐药机制患者的治疗：对于未能明确EGFR耐药机制患者，含铂双药化疗±贝伐珠单抗、化疗联合EGFR-TKI、EGFR-TKI联合抗血管生成治疗是可选择的治疗方案。免疫检查点抑制剂（ICIs）一线治疗EGFR突变患者疗效不佳，但在EGFR-TKI耐药后应用免疫治疗存在潜在获益可能。ICIs与化疗±抗血管生成治疗联用在EGFR-TKI治疗后耐药患者中的疗效已被初步证实，ORIENT-31临床研究证实免疫检查点抑制剂+化疗±贝伐珠单抗对比单纯化疗在EGFR-TKI耐药非鳞NSCLC患者中获得了PFS的显著获益。
新型抗肿瘤药物
- 双特异性抗体：PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）为EGFR-TKI耐药患者带来了新的治疗策略，该药物通过肿瘤免疫联合抗血管生成机制的双特异性抗体，来克服靶向耐药。HARMONi-A研究结果显示依沃西单抗联合化疗组中位PFS时间与单纯化疗相比获益显著（7.06个月对4.8个月，HR=0.46，p＜0.001），特别是对于使用过三代EGFR-TKI、接受过2线系统治疗、脑转移和存在T790M突变的难治性患者，联合治疗仍能带来显著PFS获益。依沃西单抗联合化疗目前已获批用于EGFR-TKI耐药的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者。
此外，MARIPOSA-2研究显示EGFR/cMET双特异性抗体amivantamab联合化疗±拉泽替尼（第三代EGFR-TKI）治疗奥希替尼进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，与单纯化疗相比具有显著的PFS获益。
ADC药物：ADC药物是一种将可靶向肿瘤抗原的特异性单抗和具有高效细胞毒性的小分子抗肿瘤药物通过连接子偶联而成的新型药物。ADC药物可利用抗体与肿瘤抗原间的特异性结合，将小分子抗肿瘤药物输送到肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用。一些特定靶点的ADC药物在三代EGFR-TKI耐药患者中展示出了较好的疗效和安全性，如靶向HER3的ADC药物HER3-DXD，靶向TROP2的ADC药物Dato-DXD（DS1062）、SKB-264以及戈沙妥珠单抗等。
第四代EGFR-TKI：第四代EGFR-TKI主要用于克服奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，主要通过开发靶向C797S、T790M/C797S、19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S的药物来实现，目前尚处于早期临床研究阶段。CAR-T、TCR、NK等多种新型细胞疗法也具有一定前景。鼓励符合条件的患者积极参加EGFR-TKI耐药后新型抗肿瘤药物临床研究也是可选的治疗策略。
EGFR-TKI治疗后的耐药机制各异，不同类型的EGFR-TKI以及一线/二线治疗产生的耐药机制和发生概率也不尽相同，及时明确耐药机制有助于临床决策的制定和新型抗肿瘤药物的开发，期待未来有更多药物和治疗模式助力第三代EGFR-TKI耐药后的治疗，以改善EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。