赛诺菲15亿美元引进的TL1A单抗治疗炎症性肠病IIb期研究成功

赛诺菲15亿美元引进的TL1A单抗治疗炎症性肠病IIb期研究成功

12月17日，赛诺菲和梯瓦宣布IIb期RELIEVE UCCD研究达到了主要终点，该研究旨在评估duvakitug用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。结果显示，相比于安慰剂，duvakitug治疗组的患者获得了更高的临床缓解率，显示出best-in-class疗法的潜力。

Duvakitug是梯瓦公司研发的一款靶向肿瘤坏死因子（TNF）样配体1A（TL1A）的人源化IgG1-λ2单克隆抗体。TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，然后调节效应细胞的增殖、激活、凋亡以及细胞因子、趋化因子的产生，参与先天和适应性免疫稳态的维护。研究发现，TL1A在自免疫疾病中异常表达，并参与类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病（IBD）等自身免疫性疾病。TL1A因其独特的作用机制在炎症性反应等方面发挥重要作用。目前，TL1A已成为溃疡性结肠炎、克罗恩病等疾病的新靶点。

2023年10月，赛诺菲以5亿美元的首付款及最高达10亿美元的里程碑付款与梯瓦就该药的开发和商业化达成了合作。

RELIEVE UCCD研究是一项为期14周的随机、双盲IIb期研究。入组的受试者按1:1:1的比例随机分配接受每两周一次皮下注射的两种剂量的duvakitug或安慰剂治疗。主要疗效终点是UC队列中显示临床缓解的受试者人数（根据改良Mayo评分评估）或CD队列中显示内镜缓解的受试者人数（根据SES-CD内镜评分评估）。

结果显示，在UC队列中，duvakitug低剂量组、高剂量组与安慰剂组分别有36.2%、47.8%、20.45%的患者实现了临床缓解，duvakitug两个剂量组经安慰剂校正后的临床缓解率分别为15.7%（p=0.050）和27.4%（p=0.003）。在CD队列中，三个治疗组的内镜缓解率分别为26.1%、47.8%、13.0%，duvakitug两个剂量组经安慰剂校正后的内镜缓解率分别为13.0%（p=0.058）和34.8%（p<0.001）。

总体而言，duvakitug的治疗效果在各亚组中保持一致。详细结果预计将于2025年在科学论坛上公布。这是第一项也是唯一一项评估抗TL1A单克隆抗体治疗CD的随机、安慰剂对照研究。

安全性方面，duvakitug在UC和CD患者中的耐受性普遍良好，未发现安全性信号。在UC和CD患者中，duvakitug组和安慰剂组的治疗相关不良事件（AE）总体发生率相似（均为50%）。在UC和CD患者中报告的所有AE发生率均低于5%。

赛诺菲与梯瓦计划在与监管机构讨论后启动该药用于治疗IBD的III期临床研究。

医药魔方数据库显示，目前全球共有7款TL1A单抗进入了临床研究阶段。赛诺菲与梯瓦的duvakitug全球研发进度排名第三，默沙东的tulisokibart和辉瑞/罗氏的PF-06480605已进入了III期临床研究阶段。