又一款抗癌新药获批，FLT-3抑制剂未来可期？

又一款抗癌新药获批，FLT-3抑制剂未来可期？

2023年7月，FDA批准了第一三共的创新药quizartinib（Vanflyta）上市，这是首个特异性治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）的FLT3抑制剂。这一突破性进展不仅为AML患者带来了新的治疗选择，也标志着FLT-3抑制剂领域迈入了新的发展阶段。

AML疾病背景与FLT-3突变

AML是一种进展迅速、致死率高的白血病，其发病机制复杂。在众多AML亚型中，FLT3-ITD阳性的AML尤为凶险，通常表现出高复发率和不良预后，两年无事件生存率低于FLT3-ITD阴性患者约2.5倍。

Quizartinib获批及其临床价值

Quizartinib最初由Ambit Biosciences公司在2000年左右开发，是一款针对FLT3-ITD突变的靶向治疗药物。在2023年4月发表于《柳叶刀》杂志的3期临床试验QuANTUM-First结果显示，quizartinib组的中位总生存期（mOS）为31.9个月，显著优于对照组（15.1个月），死亡风险率降低了22%。

FLT-3靶点成药特点

FLT-3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，主要分布于造血细胞和神经组织。1996年首次报道了AML患者FLT-3近膜区存在串联重复突变，随后研究发现FLT-3基因突变还存在累及酪氨酸激酶结构域（FLT-3-TKD）的点突变。

急性髓细胞白血病与FLT3

FLT3基因突变是AML患者中常见的基因变异，其中约25%新确诊的AML病患带有FLT3-ITD突变，此突变与复发风险的增加和较短的总生存期相关。

治疗AML的FLT3抑制剂

随着药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。第一代药物如米哚妥林、舒尼替尼等虽然已经上市，但优势领域并不在AML。第二代药物如吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）则更具选择性和有效性。

国内研发进展

目前在国内开展研究的FLT3抑制剂药物共有40个左右，约25%计划开发AML适应症。其中：

• 东阳光的苯磺酸克立福替尼：新一代、高特异性的FLT3抑制剂，可以阻断FLT3-ITD突变引起的FLT3信号通路持续活化。
• 石药集团的SKLB-1028：属于多靶点蛋白激酶抑制剂，主要作用靶点包括FLT3、EGFR等，目前正在进行Ⅲ期临床研究。
• 以岭药业的XY0206：以舒尼替尼为先导化合物优化而来，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性。

未来展望

虽然FLT3抑制剂在AML的治疗上已经显现重要作用，但仍存在诸多问题，如多靶点型FLT3抑制剂不良反应多、选择性FLT3抑制剂存在耐药和复发等问题。近年来开发的FLT3共价抑制剂、FLT3降解剂为基于FLT3这一靶点的AML治疗策略带来了新的机遇。

文章来源：ITP家园病友之家，药时代，药渡