清华大学王一国团队发现新型降糖激素Feimin，并揭示其调控运动产热和耐力的机制
清华大学王一国团队发现新型降糖激素Feimin，并揭示其调控运动产热和耐力的机制
葡萄糖稳态对于生存与健康至关重要。尽管哺乳动物在进食和禁食状态下血糖水平会有所波动，但通常会被精确维持在4~7 mM的范围内。这一过程依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道的葡萄糖生成等多个组织的动态协作。尽管目前发现了多种促进葡萄糖生成的激素，但直接抑制葡萄糖生成和降低血糖的激素主要是胰岛素。由于糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，寻找非胰岛素类的降糖激素成为研究热点和难点。
2025年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队在Nature Metabolism期刊发表了两篇研究论文，首次发现并命名了一种新型降糖激素——Feimin（肌泌降糖素），并进一步揭示了其调控运动产热和耐力的机制。
第一篇论文题为《A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis》，该研究发现并命名了一种新型肌肉分泌蛋白——Feimin（肌泌降糖素），并揭示了其在调节机体葡萄糖稳态中的重要作用和机制。
为了寻找餐后降糖的激素，研究团队分析了禁食和重新进食后小鼠血清中的蛋白变化，发现20-50 kDa区间内出现了差异性蛋白条带。经质谱分析后，研究团队鉴定出204种分泌蛋白，其中包括此前功能未知的蛋白C5orf24的鼠同源物（由B230219D22Rik基因编码）。在进一步研究其分泌来源和功能后，该蛋白被命名为Feimin（feeding-induced myokine，肌泌降糖素）。实验结果显示，Feimin在小鼠和人类中均表现为进食后分泌显著增加。利用不同组织特异性敲除Feimin的小鼠模型，研究表明该蛋白主要由骨骼肌分泌，是一种受进食刺激的肌细胞因子。
图1. Feimin调控血糖稳态的模式图
研究团队通过肌肉特异性Feimin敲除的小鼠进一步探究其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存减少，且骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成增加。外源性注射Feimin的实验表明，其与胰岛素联合作用可显著改善血糖水平并增强AKT信号通路的活性，表明二者存在协同效应，有望为糖尿病治疗提供新思路。
相比于胰岛素，Feimin虽对AKT的激活较弱，但作用时间更为持久（见图1A）。进一步通过受体siRNA文库筛选和高内涵筛选，研究团队最终确认Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在敲除MERTK的模型小鼠中，观察到类似的餐后高血糖现象。
鉴于Feimin-MERTK信号轴在降低餐后血糖中的关键作用，研究团队对临床样本开展了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体餐后血糖水平升高。体外实验进一步显示，MERTK R466K显著降低了Feimin与受体的结合能力，进而削弱了AKT的激活，这可能解释了突变携带者餐后血糖水平升高的原因（见图1B）。
综上所述，Feimin-MERTK信号轴的发现为调控餐后血糖提供了新视角，并为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。
清华大学生命学院王一国副教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋研究员、山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰教授为共同通讯作者，清华生命学院在站博士后石晓柳、胡啸博士（已毕业）、2020级博士生房欣蕾为共同第一作者。
第二篇论文题为《Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis》，该研究阐明了Feimin（肌泌降糖素）在调节运动耐力中的作用及其机制。
在这项研究中，研究团队发现，肌肉特异性Feimin敲除小鼠（Feimin MKO）表现出运动能力显著下降，同时能量消耗增加。有意思的是，Feimin缺失使小鼠在运动过程中体温明显升高。通过RNA-seq表达谱筛选，研究团队发现位于肌浆网膜上的Sarcolipin（Sln）在Feimin缺失的情况下显著上调，而之前的研究已表明Sln对骨骼肌的产热和运动耐力至关重要。通过向Feimin MKO小鼠注射shSln-myo AAV以抑制Sln的表达，成功逆转了Feimin缺失引发的表型变化，表明Feimin通过调节Sln影响肌肉的产热和运动耐力。
研究的另一个重要发现是，运动可以促使细胞质中的Feimin（cFeimin）进入细胞核。为了探明运动后cFeimin是否通过入核来调节Sln的表达，研究团队利用蛋白质组学筛选方法，发现cFeimin能够与转录因子FOXC2结合。通过免疫共沉淀实验等手段，证实了cFeimin与FOXC2的相互作用，并解析了其主要结合位点。进一步的研究中，团队构建了肌肉特异性Foxc2敲除小鼠（Foxc2 MKO），结果显示，Foxc2的缺失增强了小鼠的运动能力，同时抑制了运动中产生的产热反应。在此背景下，cFeimin的过表达或敲低均无法有效调节Sln的表达，表明cFeimin通过与FOXC2结合来调控Sln的表达，从而影响肌肉的产热和运动表现。
图3. 运动后cFeimin入核，抑制Sln表达进而减少肌肉产热并提高运动耐力
研究还指出，AMPK作为调控运动代谢的重要信号分子，在运动过程中发挥关键作用，能够促进cFeimin在细胞核内的积累。当注射AMPK抑制剂compound C后，cFeimin在细胞核内的聚集明显减弱。磷酸化质谱分析显示，AMPK能够调节cFeimin的T112和T128两个磷酸化位点；突变实验进一步证实，这些位点的磷酸化对cFeimin的核质定位至关重要。此外，研究还发现，在肌肉特异性敲除AMPKa1/2小鼠的实验中，AMPK调节肌肉产热和运动耐力的作用得到了验证。通过连续注射AMPK激动剂AICAR模拟运动过程，同样支持AMPK通过调节“cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”来发挥对运动的调控作用。
综上所述，该研究揭示了“AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”在调控运动产热和运动耐力中的关键作用（见图1）。
清华大学生命学院王一国副教授为论文通讯作者，博士后彭颖和贾良杰博士（已毕业）为论文第一作者。
这两项同期发表的研究共同表明，新发现的Feimin在饮食和运动这两个重要生活方式过程中均发挥作用。在进餐后，Feimin的水平升高，调节血糖稳态；而在运动后，cFeimin进入细胞核，调控肌肉的产热和运动耐力。这一发现为我们提供了全新的思路，有助于深化对“饮食与运动”生活方式干预代谢性疾病的理解与应用。
本文原文来自澎湃新闻