意大利学者探讨肠道屏障在人类健康和疾病中的重要作用
意大利学者探讨肠道屏障在人类健康和疾病中的重要作用
肠道健康是人体健康的重要组成部分。近年来，越来越多的研究表明，肠道屏障功能障碍与多种疾病的发生发展密切相关。本文综述了肠道屏障在人类健康和疾病中的重要作用，重点讨论了其与自身免疫性疾病、代谢性疾病和神经系统疾病的关系，为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路和方向。
胃肠黏膜是人类与外界发生相互作用的前线，居住着大量微生物群落，包括细菌、病毒、真菌和蠕虫，这些生物统称为“肠道微生物群”。肠道微生物群和肠道屏障相互交流，形成复杂的相互作用网络，在生理条件下处于平衡状态，有助于人体稳态和健康。
来自食物、物理条件和化学物质以及肠道微生物群组成和功能的改变的扰动可能会改变这种平衡。因此，调节肠道微生物群和肠道屏障的相互作用越来越被认为可以作为一些肠道和肠外疾病的新治疗策略。
来源：https://doi.org/10.3390/ijerph182312836
肠道屏障与自身免疫、代谢和神经系统疾病
肠道屏障由多层组成。外层包括粘液层、共生肠道微生物群和防御蛋白，如抗菌蛋白 (AMP) 和分泌性免疫球蛋白 A (sIgA)。肠上皮细胞（IECs）是中间层，而内部则由先天免疫和适应性免疫的免疫细胞组成。
在严重的粘膜损伤的情况下，肠道通透性增加，细菌、它们的碎片或产物会发生腔移位。LPS和Toll样受体（TLRs）之间的相互作用导致全身性内毒素血症。肠道屏障和肠道微生物改变可能导致肠道通透性和炎症反应增加，衍生了“肠漏综合征”和“生态失调”相互关联的概念，这两者都参与了各种胃肠道和全身性疾病的发病机制。
事实上，肠道屏障功能障碍与各种疾病有关，从自身免疫性疾病（炎症性肠病、1型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症等）到神经系统疾病（情绪障碍、自闭症谱系障碍、帕金森氏症，阿尔茨海默氏病等），并在这些疾病中发挥着类似于“打底漆”的作用，或成为疾病加重、加速发展的直接致病因素。
系统性红斑狼疮
受系统性红斑狼疮 (SLE) 影响的患者被异质性较低的肠道微生物群定植，革兰氏阴性菌的丰度增加。在动物实验模型中，DSS 给药后，SLE 易感小鼠表现出继发于肠道通透性增加的炎症反应升高、自身抗体的产生和全身炎症的扩散。从受SLE影响的小鼠和无菌小鼠的FMT 试验中发现肠粘膜中增加的免疫反应和抗dsDNA抗体的产生有关，这表明生态失调和 SLE 之间可能存在致病联系[1]。
帕金森病
受帕金森病 (PD) 影响的患者经常在诊断前数年就开始出现胃肠道症状，并且在早期诊断或未经治疗的患者的粘膜下结肠神经突中观察到α-突触核蛋白的积累，最近的研究结果支持了以下假设：a-突触核蛋白在肠道中形成，然后通过迷走神经转移到中枢神经系统。
一项小鼠实验研究分析了压力、肠道通透性和神经炎症之间的关系。鱼藤酮是一种用于诱导大鼠PD的杀虫剂，与束缚应激一起使用，可导致肠道通透性增加，并具有累加效应。事实上，鱼藤酮和束缚应激能够破坏肠粘膜中的肠上皮紧密连接(TJ)蛋白并增加血浆 LPS 水平。同时，对治疗小鼠的组织分析显示，肌间神经丛中有高水平的α-突触核蛋白，黑质中有小胶质细胞发生神经炎症的迹象。这项研究解释了压力、肠漏和PD的发展之间可能存在的关系[2]。
1型糖尿病
生命早期的肠道病毒感染是产生与1型糖尿病 (T1DM)相关的自身抗体的易感因素，可能引发肠道黏膜屏障损伤。研究表明，肠道通透性的改变发生在T1DM 发作之前。在T1DM大鼠模型中，糖尿病小鼠的管腔和血清紧密粘连蛋白-1(ZO-1)水平高于对照组，通过药理抑制 ZO1受体来保持肠道屏障完整性能够降低易感小鼠发生T1DM的风险。
T1DM相关的生态失调，尤其是缺乏产生丁酸盐的细菌，在这种情况下会进一步促进肠道TJ通透性的改变，因为丁酸盐会刺激粘蛋白分泌并有助于维持 TJ 的完整性。
2型糖尿病
在2型糖尿病 (T2DM) 患者中，高血糖会促进与肠道通透性、细菌易位和代谢性内毒素血症相关的促炎状况。事实上，慢性高血糖通过对基因转录的直接作用来驱动肠道屏障失调。
T2DM中微生物群的变化涉及双歧杆菌、拟杆菌、粪杆菌、阿克曼氏菌和罗氏菌的丰度降低，从而产生代谢紊乱的后果。酸化拟杆菌与外周组织的胰岛素敏感性增加呈正相关，而缺乏Akkermansia与代谢综合征的风险直接相关，Akkermansia对葡萄糖代谢的益处与GLP-1的分泌有关。
T2DM患者肠道微生物群组成的变化也与饮食成分中SCFA的产生减少有关，从而对肠道屏障功能、炎症调节和淋巴细胞功能产生不利影响。这种情况会促进促炎途径，增加代谢性内毒素血症和氧化应激，进而增强胰岛素抵抗和β细胞损伤。
肠-肝轴
肠道和肝脏在解剖学和功能上是相连的，形成所谓的“肠-肝轴”。这种严格的关系是通过解剖结构（即胆道、门静脉系统）和源自免疫系统和肠道微生物群的循环产物实现的。来自肠道的微生物或病原体相关分子模式（MAMP 或 PAMP）通过门静脉系统到达肝脏，通过肠系膜淋巴结到达体循环，与TLRs结合并导致炎症通路的激活。肠道微生物易位，即使在一定限度内是生理性的，也可能是引发肝损伤的原始因素，或其他代谢疾病以及肠道通透性增加发生的额外原因，这种现象在肝硬化患者尤为常见。
生态失调、肠道屏障受损和免疫系统改变的激活在慢性肝病的演变中起着重要作用。生态失调、小肠细菌过度生长、门脉高压引起的肠道功能障碍、免疫反应受损、胃酸和胆汁酸分泌改变是肝硬化患者肠道屏障失衡、导致细菌易位的最常见因素。
来源：https://doi.org/10.3390/ijerph182312836
毛螺菌科和瘤胃球菌科等本土保护性细菌的减少，以及葡萄球菌科、肠杆菌科和肠球菌科等病原体的增加，是肝硬化患者肠道生态失调的标志。一些肝硬化的并发症事件，如感染或肝功能失代偿，与肠道微生物群的重大变化有关。近期的研究表明，在胃肠系统的任何通道中都可以观察到肠道微生物群的变化，包括口腔黏膜。
肠道微环境的变化导致肝硬化患者的肠道微生物群发生了质和量的改变，细菌易位加剧，促进了促炎反应。大量PAMPs通过门脉循环到达肝脏，被库普弗细胞、内皮细胞和星状细胞表面的TLR4等TLRs识别，引发促炎反应。其最终结果是肝星状细胞的激活，通过库普弗细胞的TGF-β信号传导导致损伤和纤维化。LPS 刺激一氧化氮合酶 (iNOS) 进一步恶化门脉高压、内皮功能障碍和肝毒性。
讨论
靶向肠道屏障稳态已成为诊断和治疗大量疾病的热门理论之一。近几十年来，肠道微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。最近，科学家们已经注意到生态失调和肠道屏障通透性在全身性疾病中的作用，并阐述了肠-肝轴、脑-肠轴和肠-关节轴的概念，还包括肠-肾轴，肠-眼轴等。在这些模型中，肠道代表了外部因素触发全身炎症和组织损伤的途径。
来源：https://doi.org/10.3390/ijerph182312836
遗传易感性、环境因素、饮食习惯和肠道微生物群组成的变化都会影响肠道上皮和血管屏障，促进细菌易位和内毒素血症。这些因素引发全身炎症反应，使器质性病变多发和代谢紊乱恶化。肠道微生物群是这些机制的积极参与者，并通过代谢和免疫途径调节肠道通透性。
越来越多的证据支持肠道通透性与多种疾病（包括肠外疾病）之间的病因学联系，尽管调节细菌易位和慢性炎症的以肠道为中心的治疗方法仍处于初步阶段，但在不久的将来会是最有前途的研究领域之一。
参考文献：
Thim-Uam, A.; Surawut, S.; Issara-Amphorn, J.; Jaroonwitchawan, T.; Hiengrach, P.; Chatthanathon, P.; Wilantho, A.; Somboonna, N.; Palaga, T.; Pisitkun, P.; et al. Leaky-gut enhanced lupus progression in the Fc gamma receptor-IIb deficient and pristane-induced mouse models of lupus. Sci. Rep. 2020, 10, 1–18.
Dodiya, H.B.; Forsyth, C.B.; Voigt, R.M.; Engen, P.A.; Patel, J.; Shaikh, M.; Green, S.J.; Naqib, A.; Roy, A.; Kordower, J.H.; et al. Chronic stress-induced gut dysfunction exacerbates Parkinson’s disease phenotype and pathology in a rotenone-induced mouse model of Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2020, 135, 104352.