原研创新探索肾性贫血治疗新策略
原研创新探索肾性贫血治疗新策略
2023年6月30日，翰森制药自主研发的1类创新药培莫沙肽（圣罗莱®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者。与目前广泛使用的重组人源促红细胞生成素（rHuEPO）以及低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）类药物不同，培莫沙肽是一种人工合成的小分子药物——聚乙二醇化促红细胞生成素模拟肽（EMP），而且是目前全球唯一获批上市的EMP，作为一种全新结构的民族创新药，引起了国内肾科医生的广泛关注。
研发历程
早在20多年前，《科学》（Science）杂志发表了一项研究，科学家们通过随机噬菌体展示（phage display）肽库及亲和力筛选分离出一种能够结合和激活促红细胞生成素（EPO）受体的小肽，由14个氨基酸组成，这些氨基酸序列与EPO的一级序列没有任何重叠，但却能够激活与天然EPO相同的促红信号通路。这为EMP的设计奠定了基础。
迄今为止，已研发的EMPs包括AGEM400（HES）、培尼沙肽（Peginesatide）和培莫沙肽（Pegmolesatide）（表 1）。
表1. 全球曾进入临床阶段的三种EPO模拟肽
AGEM400（HES）是由AplaGen合成的EMP，早期一些基础研究显示 AGEM400（HES）对肾性贫血具有一定的治疗潜力，然而其临床安全性、药代动力学以及疗效数据未进一步公布。
培莫沙肽和培尼沙肽均能够实现一月一次给药，但两者并不完全相同（表 2）：
表2. 培莫沙肽和培尼沙肽及区别
临床有效性及安全性
培莫沙肽两项关键III期临床研究证实了培莫沙肽在透析和非透析CKD贫血患者中的疗效与安全性。其中，针对透析患者贫血的多中心、随机对照、非劣效III期临床研究显示，对中国透析患者的贫血治疗而言，每月1次皮下注射培莫沙肽与常规每周1～3次短效rHuEPO给药，有效性和安全性相当；在所有预设的亚组中，培莫沙肽的非劣效性一致，甚至表现出优效性趋势。在52周研究期间，培莫沙肽组的平均血红蛋白（Hb）水平保持在目标范围内，整个研究期间Hb较基线的平均变化维持在±1.0 g/dL以内，表明一月一次给药能够持续稳定促红。针对非透析CKD贫血初治患者的多中心、随机对照、非劣效III期临床研究也表明，培莫沙肽组在升高Hb方面的疗效非劣于短效rHuEPO对照组，且在Hb首次应答时间、应答率以及达标率等次要疗效终点上均与对照组类似。
目前，随着长效红细胞生成刺激剂（ESA）［例如达依泊汀α、甲氧聚二醇重组人促红素（CERA）、培莫沙肽］的应用增多，临床上非常关注长效ESA的安全性。培莫沙肽的总体不良反应发生率在透析人群中与短效rHuEPO组接近（23.2% vs 21.0%），在非透析贫血患者则低于短效rHuEPO对照组（19.1% vs 29.3%）。尽管如此，长效制剂治疗期间仍需重视对安全性的监测。
过敏反应
过敏反应，特别是超敏反应容易引起休克甚至死亡，在rHuEPO中发生率不一，达依泊汀α的超敏反应发生率十分常见（≥1/10），CERA过敏反应罕见（<1/1,000），因此在用药前须充分问诊，以防止休克等反应的发生，静脉内注射时应少量测试，确定无异常反应发生后再给予全量。
培尼沙肽报道了28例严重速发型超敏反应，发生率1.4/1,000，均在静脉给药30分钟内出现，因此企业召回并撤市。尽管其严重过敏反应和低血压事件的原因尚不明确，但均出现在使用多次用瓶装剂型患者中，而在获批前的临床试验中，使用的是不含防腐剂的一次性用瓶装剂型。
鉴于培尼沙肽因安全性而撤市的教训，培莫沙肽在研发过程中不仅对药物本身做了改良，也更加重视过敏反应不良事件的监察。3项临床研究的合并分析（包含培莫沙肽组404例受试者和短效rHuEPO组202例受试者）显示，培莫沙肽和短效rHuEPO组的超敏反应发生率分别为11.4%和14.9%，主要表现为瘙痒症、结膜炎等，其中≥3级的不良事件（AE）发生比例分别为0.2%和1.5%。针对透析患者的III期临床研究中，培莫沙肽组只有2例（0.8%）判定为治疗相关过敏反应，均表现为瘙痒，1例经口服抗过敏药后痊愈，另1例未经治疗自行消退。未报告致死性过敏反应病例。
复合安全性事件和心血管事件
CHOIR研究结果显示，在相同Hb目标值的情况下，高剂量（>20,000U/周）EPO-α组较低剂量（<20,000 U/周）EPO-α组患者的死亡、心肌梗死、心力衰竭住院及脑卒中的终点事件明显升高；一项队列研究显示与短效rHuEPO相比，达依泊汀α及CERA治疗的患者全因死亡风险升高20%，心血管事件、心脏疾病及卒中死亡均显著增加；在以较高血红蛋白为治疗目标时，达依泊汀α增加了死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭事件的风险。
有意思的是，在透析人群和非透析人群的研究中均发现，培莫沙肽组的复合安全性事件（包括全因死亡、卒中和心肌梗死）和其他心血管事件（包括需要住院治疗的不稳定心绞痛和需要住院治疗的心力衰竭）发生率均低于短效rHuEPO组（图1）。
图 1. 两项 III 期临床研究中两组的复合安全性事件和其他心血管事件发生率
最新发表的一项分子动力学和体外试验显示培莫沙肽对具有促红作用的EPO受体具有高亲和力及高选择性。一方面能有效激活同二聚体EPO促红受体通路，促进红细胞的生成和成熟；另一方面可减少异二聚体EPOR-CD131非促红受体激活带来的潜在安全性风险，从机制上解释了上述临床结果。
纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）
EPO抗体介导的PRCA病因为机体产生抗EPO的中和抗体，从而停滞了骨髓中的红细胞生成。尽管罕见，但属于一种严重的并发症。发病机制与EPO药品的免疫源性有关。达依泊汀α及CERA均有引起PRCA的报道。
然而，国外有学者尝试EMP用于PRCA治疗，结果显示患者经治疗后，输血需求减少，Hb水平较基线显著升高。国内也有专家学者分享培莫沙肽上市后用于治疗PRCA患者获益的报告，尽管观察时间短，仍需更长时间随访评估，但为后续探索验证积累更多经验及临床证据。
未来展望
作为一种全新机制的肾性贫血新药，无论在基础机制还是临床研究方面，EMP仍然有许多值得深入探索的方向。复旦大学附属中山医院正牵头开展一项前瞻性多中心临床研究，以进一步评价培莫沙肽在CKD肾性贫血人群中的疗效和安全性。随着培莫沙肽临床证据的不断增加，相信将为EMP的应用提供更多的线索和循证依据。
希望在不久的将来，能够看到我们的民族原研创新药引领肾性贫血的治疗，让更多的肾性贫血患者获益。
参考文献
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