90%的临床药物开发都失败了，该怎么办？

90%的临床药物开发都失败了，该怎么办？

开发一种新药的平均成本是22.84亿美元！一种新药从临床试验到获批平均需要7.09年！如果包括临床前候选药物选择及优化，需要时间长达14年！然而，已进入Ⅰ期临床试验的候选药物，新药研发失败率高达90%！如果把临床前阶段的候选药物也算在内，新药研发失败率甚至高于90%！

为什么药物研发失败率如此之高？应该如何提高药物研发成功率？

新药研发流程

在过去几十年中，药物研发一直遵循着“经典程序”：

1. 确定靶点：通过实验室研究和动物模型来了解疾病的基本机制，并寻找可能的治疗靶点，进行靶点验证；
2. 化合物筛选：通过高通量虚拟筛选（HTS）、化学合成等手段，从大量化合物中筛选出具有潜在疗效的候选化合物；
3. 临床前试验&候选药物优化：经过通过调整化合物的“结构-活性（构效）”和一系列临床前研究，包括药物代谢动力学、毒理学和安全性评估等。这些研究的目的是评估候选药物的活性、吸收、分布、代谢和排泄特性，以及潜在的毒副作用；
4. 临床试验：临床试验是评估药物疗效和安全性的关键步骤，分为三个阶段：I期、II期和III期试验。I期试验在小规模志愿者中进行，评估药物的耐受性、安全性和适当的剂量范围。II期试验扩大试验规模，评估药物的疗效，并进一步评估安全性。III期试验在大规模患者中进行，评估药物的疗效、安全性和剂量范围，以确定是否具备上市申请的依据。

然后就是上市申请和审批，监管机构（如NMPA、FDA等）将审查药物的数据和文件，以确保药物的质量、安全性和疗效符合标准，如果审批通过，药物将获得上市许可。

为什么90%的临床药物研发失败？

每十款候选药物中，仅有一款能成功通过临床试验和监管部门的批准上市，研发失败的原因是什么呢？

在过去几十年里，在药物研发过程中实施了许多成功的策略，如：高通量虚拟筛选（HTS）、人工智能（AI）、药物构效关系（SAR）等手段，但是，临床药物开发总体的成功率仍然很低。有研究者对2017-2010年的临床试验数据进行分析，研究显示，90%的临床失败归因于四个原因：缺乏临床疗效（40%-50%），毒性和副作用太大（30%）、较差的药物性质（10%-15%）、缺乏商业需求和较差的战略规划（10%）。

研究者将新药研发从确定靶点到批准上市分为8个步骤：靶点确认、化合物筛选、候选药物优化、临床前试验、Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、批准上市。

从研发周期来看，一种新药批准上市需要时间长达14年，临床阶段就要6.5年；从研发成本来看，临床试验占据的成本最高62%，其次是临床前研究候选化合物的优化占17%；从研发失败的概率来看，Ⅰ期临床试验失败率最高，高达66.4%，其次是Ⅲ期临床试验59%。

如何改进药物研发？

百时美施贵宝联合美国密歇根大学药学院在全球著名学术期刊sciencedirect子刊《Acta Pharm Sin B》上发表论文：Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?研究者探索研发失败率高的原因，提出：是否忽略了靶点验证和候选药物优化的某些方面？当前的药物优化过度强调使用结构的效力/特异性（SAR），而忽略了药物临床剂量/疗效/毒性的平衡（STR），因此，该研究作者提出了组织暴露/选择性活性关系（STAR）用于改进候选药物的优化。

STAR系统基于药物三个方面的特点（药物的活性、特异性；药物的组织暴露量、选择性；以及药物在临床所需剂量）把药物分为四类 （I – IV），这四类不同的药物需要不同的优化及开发策略。

STAR系统

I 类候选药物具有高活性／特异性、高组织暴露量／选择性。这类药物仅需低剂量就有很好的疗效，并有较低的毒性，该类药物最理想并有较高的成功率。

II类药物具有高活性／特异性，但低组织暴露量／选择性，需要高剂量才能达到足够的疗效，但可能出现无法控制的毒性，这些药物需要慎重的评估才能继续进行试验。

III类药物具有低活性／特异性，但较高的高组织暴露量／选择性，因而可能只需要低到中等剂量就能达到足够疗效，并有可控的毒性，这类药物可能有较高的临床成功率，但此类药物往往被忽视了。

IV类药物有低活性／特异性，以及低组织暴露量／选择性，这类药物疗效低且毒性大，应该尽早终止其进一步的试验。