新的研究确定了驱动阿尔茨海默病的关键细胞机制

新的研究确定了驱动阿尔茨海默病的关键细胞机制

纽约市立大学（City University of New York，CUNY）研究生中心高级科学研究中心（Advanced Science Research Center，ASRC）的研究人员近日在《神经元》（Neuron）杂志上发表了一项重要研究，揭示了驱动阿尔茨海默病的关键细胞机制。这项研究发现，大脑中的小胶质细胞通过一种名为“综合应激反应”（Integrated stress response，ISR）的应激通路，释放有毒脂质，从而促进神经退行性病变。这一发现为开发减缓甚至逆转阿尔茨海默病进展的药物提供了新的靶点。

研究背景与发现

小胶质细胞作为大脑的主要免疫细胞，一直被认为是阿尔茨海默病病理中的重要致病细胞类型。然而，这些细胞具有双重作用：一些细胞保护大脑健康，而另一些则加剧神经退行性病变。

作为本研究的主要研究者，CUNY ASRC神经科学计划以及生物学和生物化学项目的教授Pinar Ayata博士，一直致力于研究这些不同小胶质细胞群之间的功能差异。Ayata表示：“我们旨在回答什么是阿尔茨海默病中的有害小胶质细胞，以及我们如何有针对性地进行治疗。我们确定了阿尔茨海默病中一种新型神经退行性病变的小胶质细胞表型，其特征是存在一条与应激相关的信号通路。”

研究团队发现，ISR通路的激活会促使小胶质细胞产生并释放有毒脂质。这些脂质会损伤神经元和少突胶质前体细胞，这两种细胞对大脑功能至关重要，且在阿尔茨海默病中受影响最大。在临床前模型中，阻断这一应激反应或脂质合成通路可逆转阿尔茨海默病的症状。

关键发现

• 暗色小胶质细胞与阿尔茨海默病：研究人员利用电子显微镜在阿尔茨海默病患者的死后脑组织中发现了一种名为“暗色小胶质细胞”（dark microglia）的细胞积累。这种小胶质细胞是细胞应激和神经退行性病变相关的小胶质细胞亚群，其数量是健康老年人的两倍。

• 有毒脂质分泌：研究表明，小胶质细胞中的ISR通路会驱动有害脂质的合成和释放，这些脂质会促进突触丧失，这是阿尔茨海默病的标志之一。

• 治疗潜力：在小鼠模型中，抑制ISR激活或脂质合成可防止突触丧失和神经退行性病变tau蛋白的积累，为治疗干预提供了一条有前景的途径。

电子显微镜图像显示了92岁健康女性前额叶皮质中的典型小胶质细胞（左图）和91岁阿尔茨海默病女性患者前额叶皮质中的暗色小胶质细胞（右图）

意义与展望

这项研究揭示了细胞应激与阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系。针对这一通路可能会通过阻止有毒脂质的产生或防止有害小胶质细胞表型的激活，为治疗开辟新的途径。

该研究在理解阿尔茨海默病的细胞基础方面取得了重大进展，并强调了小胶质细胞健康在维持整体脑功能中的重要性。这一发现为开发针对特定小胶质细胞群或其应激诱导机制的药物提供了重要线索，可能会显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家庭带来希望。

参考文献
Source：City University of New York
New research identifies key cellular mechanism driving Alzheimer's disease
Reference：
Anna Flury et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion. Neuron, 2024 DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.018