多篇研究揭示肥胖所致多种人类疾病背后的分子机制

多篇研究揭示肥胖所致多种人类疾病背后的分子机制

肥胖是全球性的健康问题，它不仅影响个人的外貌，更会引发一系列严重的健康问题。近年来，科学家们在肥胖与人类疾病的关系研究上取得了重要进展。本文将为您介绍多项最新研究，揭示肥胖如何通过分子机制影响人体健康。

肥胖与非酒精性脂肪肝病

肥胖会改变控制肝脏免疫代谢稳态的下丘脑激素水平，导致非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。爱荷华大学等机构的研究团队在《细胞代谢》杂志上发表的研究发现，肥胖会破坏垂体-肝脏未折叠蛋白反应（UPR）通讯，导致NAFLD进展。研究显示，肥胖会导致下丘脑IRE1α-XBP1 UPR分支受损，这一分支对于保护下丘脑内分泌功能和防止NAFLD进展至关重要。令人惊讶的是，下丘脑IRE1α缺失会导致甲状腺功能减退，并抑制肝脏中由THRB介导的Xbp1激活。相反，激活肝脏中的THRB-XBP1轴可以改善下丘脑UPR缺陷小鼠的NAFLD。

肥胖与线粒体功能障碍

加利福尼亚大学圣迭戈分校等机构的研究团队在《自然医学》杂志上发表的研究发现，肥胖小鼠集体脂肪细胞中RalA基因和蛋白表达及活性的增加。在白色脂肪细胞（而非棕色脂肪细胞）中靶向缺失 Rala 可减轻高频分解诱导的肥胖。研究显示，肥胖症患者的脂肪组织中RalGEF RGL2 的表达与体重指数呈正相关。在白色脂肪细胞中靶向删除 RalA 可防止肥胖依赖的线粒体破碎，并通过增加能量消耗产生对高密度脂蛋白诱导的体重增加有抵抗力的小鼠。体外研究显示，RalA 通过逆转线粒体裂变蛋白 Drp1 的抑制性磷酸化，增加裂变，从而抑制脂肪细胞中线粒体的氧化功能。

肥胖与大脑健康

首都医科大学等机构的研究团队在《健康数据科学》杂志上发表的研究发现，较高的累计体重指数会导致大脑灰质体积缩小，增加白质病变体积，以及导致微结构完整性异常，且存在因果关系。对于小于45岁的人，累计BMI>26.2，大脑体积的变化相当于大脑衰老了12年。研究分析了开滦研究的多模态医学成像研究（META-KLS）中1074名中国成年参与者，年龄在25-83岁之间，对参与者16年的BMI轨迹进行了建模，计算出了累计BMI，用BMI总和除以随访年数，并收集了神经影像数据，分析了累计BMI对大脑的影响。此外，还通过681275名个体的BMI遗传数据和33224名个体的神经影像遗传数据，进行了双样本孟德尔随机化分析，分析了因果关系。

肥胖与癌症

法国国际癌症研究中心等机构的研究团队在《BMC医学》杂志上发表的研究通过对英国生物样本库和欧洲癌症和营养前瞻性调查两项前瞻性队列研究的参与者进行荟萃分析，发现无论是否患有心脏代谢疾病，较高身体质量指数都会增加欧洲成年人患肥胖相关癌症的风险。此外，肥胖与心血管疾病之间的相互作用表明，与一般人群相比，心血管疾病患者预防肥胖将大大降低患癌风险。

范德堡大学医学中心等机构的研究团队在《自然》杂志上发表的研究发现，称之为巨噬细胞的免疫细胞在肥胖与癌症之间复杂相互关系中发挥着意想不到的作用。肥胖会增加肿瘤中巨噬细胞的出现频率并诱导免疫检查点蛋白PD-1的表达，PD-1是癌症免疫疗法的主要作用靶点，该研究揭示了肥胖如何可能加剧癌症风险并同时提升对免疫疗法响应的潜在机制，为进一步优化免疫治疗策略提供了洞见，并指明了可能对此类治疗反应最佳的特定患者群体。

肥胖与炎症和代谢功能异常

韩国首尔大学等机构的研究团队在《自然通讯》杂志上发表的研究成功揭示了与肥胖相关的组织中炎症发生及代谢功能障碍背后的分子机制。研究发现，某些巨噬细胞在清除死亡细胞和维持组织平衡过程中扮演着重要角色，而另一些巨噬细胞则会引发炎性反应；在肥胖人群中，这些炎性巨噬细胞群的数量会迅速增加，从而就会加速与炎症和代谢功能相关的问题发生。

肥胖与心力衰竭

约翰霍普金斯大学等机构的研究团队在《自然心血管研究》杂志上发表的研究揭示了肥胖如何改变一种特殊类型的心力衰竭——保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）的肌肉结构。HFpEF占全球心力衰竭病例的一半以上，在美国，每年因此导致的心力衰竭案例超过350万。研究发现，HFpEF频繁出现在严重肥胖和糖尿病患者中，但至今缺乏有效的针对性治疗。开发新型疗法的关键障碍在于对人类心脏组织的深入理解不足，仍不能识别到底是哪些具体结构出现了异常。

肥胖与肠道细菌

中山大学孙逸仙纪念医院等机构的研究团队在《美国国家科学院院刊》上发表的研究发现，高脂饮食会增加肠道中脱硫弧菌属（Desulfovibrio）的数量，这类肠道细菌会抑制宿主免疫系统，加速乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的进展或复发。这一发现可能会启发乳腺癌等癌症的全新治疗思路。

肥胖与神经和精神疾病

复旦大学附属华山医院等机构的研究团队在《自然心理健康》杂志上发表的研究表明，肥胖增加了中风、焦虑、抑郁和睡眠障碍这几种神经和精神疾病的风险。其中，代谢健康型肥胖（MHO）的人群表现出更高的抑郁症和睡眠障碍风险，而代谢不健康型肥胖（MUO）的人群则表现出中风、焦虑、抑郁和睡眠障碍的最高风险。因此，研究团队建议所有肥胖者应进行体重管理，以降低他们患神经和精神疾病的风险。

肥胖与胰岛素抵抗

Fred Hutchinson癌症研究中心等机构的研究团队在《公共科学图书馆生物学》杂志上发表的研究发现，高糖饮食（肥胖的标志）或会引起大脑中的胰岛素抵抗，从而就会降低大脑清除神经元碎片的能力，并会增加机体发生神经变性的风险。研究利用果蝇模型发现，高糖饮食会导致神经胶质细胞中PI3k水平降低，揭示了胰岛素抵抗的存在，同时观察到果蝇机体中称之为鞘神经胶质细胞（ensheathing glia）的小胶质细胞功能异常，这些细胞的主要功能就是清除神经碎片，比如退化的轴突等。

这些研究为我们揭示了肥胖与多种疾病之间的复杂关联，为预防和治疗相关疾病提供了新的思路和方向。