基因递送技术：破局基因治疗新时代的关键

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基因递送技术：破局基因治疗新时代的关键

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https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/c75ab453a3164bc1cd2a9499db1b7237

前言

作为一种前景广阔的疾病治疗策略，全球目前已有54款基因治疗药物获批上市（不包含DNA疫苗和mRNA疫苗）。其中，体外基因疗法17款，基于病毒载体的体内基因疗法16款，小核酸药物19款，其它类别2款。据Cortellis数据库显示，全球基因治疗药物处于Ⅲ期临床阶段的71种、Ⅱ期临床565种、Ⅰ期临床518种、临床前阶段1539种。

图1.全球基因治疗药物临床研究情况
来源：Cortellis数据库

由于基因治疗的核酸及所需蛋白质存在电荷较高、体积较大等问题，很难独自穿过细胞膜进入细胞中，只有借助合适的递送系统才能发挥治疗作用。基因递送技术以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路。

沙利文研究报告显示，基因递送行业将进入黄金发展期。预计到2030年，全球基因递送行业的整体市场规模将超过300亿美元（包含基因载体科研市场及CRO、CDMO市场）。

目前，基因递送载体主要包括病毒载体和非病毒载体两大类。

病毒载体

最常见的病毒载体包括腺病毒（AdV）、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒（RV）、慢病毒（LV）和疱疹病毒。其中AAV被视为最有前途的基因治疗载体，在全球的基因治疗研究中应用最为广泛。目前，AAV已用于动物模型、临床试验和FDA批准的基因疗法中。

表1.常见病毒载体比较
来源：根据公开资料整理

截至目前，全球已经有8款AAV基因疗法获批上市，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等。国内多款AAV基因疗法IND申报获批，3款进入III期临床。

表2.全球已上市病毒载体基因疗法药物
来源：根据公开资料整理

然而，AAV基因治疗药物的蓬勃发展仍然需要克服多项挑战，包括载体的免疫原性、基因编辑药物的长期表达、脱靶基因编辑、基因组整合的可能性、制造成本和剂量限制毒性等。

非病毒载体

相比于病毒载体，非病毒载体具有生物相容性好、可生物降解、装载容量大、成本低、易于生产制造等优势。非病毒载体主要包括脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle，LNP)、N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）衍生物、聚合物纳米颗粒和外泌体等。其中，脂质纳米粒（LNP）和GalNAc衍生物这2种递送系统已在临床中实现了大规模的应用。

LNP技术是目前临床上最为先进的非病毒基因递送系统，2018年Onpattro获美国FDA批准标志着该技术迎来里程碑式的突破。近期上市的2款mRNA新冠疫苗BNT162b2、mRNA-1273也使用了LNP递送系统。此外，多项基于LNP的病毒疫苗和肿瘤疫苗正处于临床试验中。实现高效非肝靶向递送是当前LNP递送载体的研发重点，深入探究LNP 配方和组织靶向性将赋予其新特异性。

GalNAc技术是将GalNAc修饰的小干扰RNA用于肝细胞的靶向递送技术。第1个GalNAc修饰的siRNA药物Givlaari于2019年获FDA批准用于治疗12岁及以上青少年和成人的急性肝卟啉症（AHP）。目前已有4款GalNAc递送的小核酸药物上市，且多项基于GalNAc技术的小RNA药物正处于临床研究中。

表3.基于LNP和GalNAc递送技术上市药物
来源：根据公开资料整理

新型递送技术

基因递送技术对于基因治疗的重要性不言而喻。国内外机构竞相布局新型基因递送载体研发，递送技术不断推陈出新。

张锋团队新开发的RNA递送平台——SEND，其核心是逆转录病毒样蛋白PEG10，它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。该系统可将基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞，并成功编辑目标基因。此外，还开发了类似于细菌可收缩注射系统eCIS的蛋白递送技术，工作原理类似于注射器，可将所载蛋白注入靶细胞内。改造后的eCIS系统可实现体内高效递送Cas9、碱基编辑器和毒素等功能蛋白。

2024年1月，刘如谦团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为Engineered virus-like particles for transient delivery of prime editor ribonucleoprotein complexes in vivo的研究论文。该研究开发了用于递送先导编辑器的工程化类病毒颗粒系统——PE-eVLP，能够向体内递送核糖核蛋白形式的完整先导编辑系统，实现瞬时先导编辑。

此外，作为一类被广泛研究的新型递送载体，细胞外囊泡是细胞分泌的双层膜结构，根据大小不同分为外泌体、凋亡小体和微泡。细胞外囊泡是细胞间通讯交流的基本工具，可携带和运送多种物质分子。国内外多项研究聚焦于此领域。