靶向间皮素与个性化新抗原疫苗联合应用在胰腺癌治疗中的巨大潜力

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@小白创作中心

靶向间皮素与个性化新抗原疫苗联合应用在胰腺癌治疗中的巨大潜力

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https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/cd161d3b0062cdf64fa5037016b2594f

胰腺癌因其极高的致死率而被称为“癌中之王”，其免疫抑制微环境导致传统疗法及免疫治疗响应率极低。近日，研究者们在《Advanced Science》上发表了一项重要研究，通过分析胰腺癌中MSLN表达与细胞毒性CD8+T细胞浸润的关系，探讨了个性化新抗原疫苗联合抗MSLN抗体在胰腺癌皮下和原位小鼠模型中的免疫治疗效果，并利用单细胞测序及多色免疫荧光染色深入解析联合治疗对胰腺癌免疫微环境中肿瘤浸润淋巴细胞亚群和成纤维细胞分布及功能状态的影响，为联合治疗在胰腺癌中的应用提供了有力证据。

图1.个性化新抗原疫苗和抗MSLN抗体(αMSLN)联合治疗对肿瘤微环境的调节示意图

研究背景

胰腺癌是公认的“癌中之王”，其免疫抑制微环境(大量纤维化、缺乏肿瘤特异性T细胞)导致传统疗法及免疫治疗响应率极低。间皮素(MSLN)在80%胰腺癌中高表达，是潜在治疗靶点；而新抗原疫苗可激活肿瘤特异性T细胞，但受限于T细胞无法有效浸润肿瘤。该研究创新性提出“抗MSLN抗体+个性化新抗原疫苗”联合疗法，通过单细胞测序技术首次揭示其重塑肿瘤微环境的关键机制，为胰腺癌免疫治疗提供全新策略。

主要研究结果

1.间皮素靶向疫苗对胰腺癌小鼠模型的抗肿瘤效果

研究人员分析了183例胰腺癌患者的肿瘤转录组数据，发现MSLN表达与细胞毒性CD3+CD8+T细胞的浸润呈显著负相关，这一结果在另外两个独立的胰腺癌转录组数据集中也得到了验证。多色免疫荧光技术在30对胰腺癌组织和邻近组织中的应用，进一步直观展示了MSLN在肿瘤组织中的高表达以及与CD3+CD8+T细胞浸润的负相关性。此外，高MSLN表达的肿瘤组织患者预后更差。这为后续治疗策略提供了理论基础。

图2.MSLN表达与胰腺癌中CD3+CD8+T细胞浸润的相关性

2.靶向MSLN增强新抗原疫苗诱导的肿瘤特异性T细胞浸润

研究人员利用小鼠胰腺癌细胞系Panc02，筛选出8种具有强免疫原性的新抗原肽，制成个性化新抗原疫苗(PanNV)，并评估其与抗MSLN抗体(𝛼MSLN)联合治疗的效果。结果显示，与单独使用PanNV相比，PanNV联合𝛼MSLN治疗显著抑制了肿瘤生长，增加了淋巴结中成熟树突状细胞(DCs)和脾脏中效应记忆CD8+T细胞的比例。在肿瘤组织中，联合治疗组的CD8+T细胞浸润显著增加，且CD8+CD69+T细胞的数量也显著高于单独使用PanNV的组。这表明靶向MSLN能够增强新抗原疫苗诱导的肿瘤特异性T细胞的浸润，提高抗肿瘤效果。

图3.新抗原疫苗联合抗MSLN治疗在原位胰腺癌模型中的抗肿瘤效果

3.联合治疗对胰腺癌免疫微环境的动态影响

单细胞RNA测序结果显示，与单独治疗相比，联合治疗组中T细胞的比例增加，而成纤维细胞的比例减少。进一步分析成纤维细胞亚群，发现抗原呈递性癌症相关成纤维细胞(apCAFs)在联合治疗组中显著减少。伪时间分析显示，apCAFs在肿瘤发展轨迹中处于起始位置，联合治疗可能通过促进apCAFs向Mest+成纤维细胞转化，减少apCAFs的数量，从而增强免疫治疗的效果。此外，apCAFs高表达MSLN基因，且与TCGA胰腺癌样本中MSLN表达水平呈显著正相关。这表明靶向MSLN能够通过减少apCAFs来调节肿瘤免疫微环境，为免疫治疗提供更有利的条件。

图4.单细胞RNA测序揭示联合治疗对胰腺癌免疫微环境的影响

4.肿瘤浸润T细胞与apCAFs之间的关系

研究人员对T细胞亚群进行重新聚类分析，发现了5种CD8+T细胞亚群和3种CD4+T细胞亚群。其中，CD8_Gzmk T细胞在联合治疗组中显著增加，这些细胞具有高表达的细胞毒性标志物(Gzmb和Ifng)，且不表达功能障碍标志物(Pdcd1)，可能是新抗原疫苗诱导的T细胞。细胞间相互作用分析显示，CD8_Gzmk T细胞与CD8_CCR7 T细胞之间存在显著的抗原呈递相关相互作用，且CD8_Gzmk T细胞与CD4_Ifng T细胞之间的相互作用表明CD4_Ifng T细胞可能在增强CD8_Gzmk T细胞的细胞毒性活性中发挥辅助作用。此外，联合治疗组和单独使用𝛼MSLN治疗组的apCAFs与CCR7_CD4+T细胞之间的相互作用显著减少，这可能是由于𝛼MSLN抑制了apCAFs与幼稚T细胞之间的相互作用，从而减少了调节性T细胞(Tregs)的生成，增强了肿瘤特异性T细胞的浸润和抗肿瘤能力。

图5.肿瘤浸润T细胞的动态变化及与apCAFs的相互作用

5.人类胰腺癌中apCAFs与T细胞呈负相关性

研究人员在30例人类胰腺癌组织微阵列(TMA)中进行了多色免疫荧光染色，结果显示，apCAFs(CD74+、PDGF𝛼+)的数量与MSLN表达呈正相关，但与细胞毒性CD8+T细胞和IFN-𝛾+CD4+T细胞的数量呈负相关。这表明在人类胰腺癌中，MSLN+apCAFs能够显著抑制效应免疫细胞的浸润，进一步证实了靶向MSLN联合个性化新抗原疫苗治疗胰腺癌的潜在临床价值。

图6.人类胰腺癌中apCAFs与CD8+T细胞及IFN-γ+CD4+T细胞的负相关性