孩子长了多处灰色斑块要警惕「神经纤维瘤病」？专科医生教你怎么看
孩子长了多处灰色斑块要警惕「神经纤维瘤病」？专科医生教你怎么看
导读：儿童皮肤上出现的牛奶咖啡斑常常让家长担忧，担心是否与1型神经纤维瘤病相关。本文将详细解释牛奶咖啡斑的特征、1型神经纤维瘤病的诊断标准及其最新治疗进展，帮助家长科学应对这一问题。
背景介绍：
儿童皮肤色素相关性疾病一直都是线上问诊和线下就诊咨询时碰到的高频问题，而局部皮肤色素沉着类疾病中儿童牛奶咖啡斑是临床常见的。
除在暴露部位的牛奶咖啡斑，家长担心影响美观之外，让它成为咨询明星的更主要原因应该是其与包括1型神经纤维瘤病为代表的临床罕见疾病的关联。
在本篇科普之前，卓正科普已上线了两篇相关主题科普，作为专科医生阅读起来评价是医生写的非常专业，显而易见是花了大量时间阅读消化相关文献的。
1型神经纤维瘤病属于临床罕见疾病，但由于其临床表现可能先后累及多器官系统，而且大都是晦涩难懂的陌生专业名词，换位思考也不难理解普通家长阅读后难免会有了解了一堆奇怪的新知识，又产生了新焦虑的苦恼。
基于上述背景，结合线上问诊以及线下咨询相关临床经验，再和大家聊一聊多发牛奶咖啡斑与1型神经纤维瘤病这个问题。
随着学者对该复杂疾病发病机制的理解认知，针对丛状神经纤维瘤的新的治疗药物已上市。这个令人兴奋的新希望在本次科普中也会涉及。
什么是牛奶咖啡斑？
牛奶咖啡斑（Café-au-Lait Macule ,CALM）是不突出皮面、以棕褐色为基本色调的点片状皮肤色素沉着。
可以在出生时即存在或在儿童早期被家长无意中发现，也有部分学者认为日晒后可能导致牛奶咖啡斑变得更明显（特别是头面部和肢端暴露部位）从而更容易被家长关注到。
长了牛奶咖啡斑要担心吗？
除6个以上散在多发的牛奶咖啡斑是1型神经纤维瘤病的临床诊断标准之一外，普遍认为小于3个以下的牛奶咖啡斑没有明确的病理意义。
换言之，也就是散在单发的牛奶咖啡斑临床常见，其确切的病因目前尚不明确。可以近似的、不太精确的将它理解为是褐色的“胎记”，并且，可以确定与哺乳妈妈在孕期的饮食作息和坊间流传的“宫寒”说无关。
牛奶咖啡斑的大小从不到数mm到超过15cm，个体差异非常大，会随宝宝生长成比例长大，且大多数色素沉着的分布均匀，不伴随异常毛发增生[1]。
怎么知道是不是牛奶咖啡斑？
对我们儿童皮肤科医生而言，鉴别似是而非的皮疹特征，既是每日的工作日常，也是临床经验和基本功的体现。在这里引入一个典型皮疹特征的概念。
所谓“典型”的牛奶咖啡斑是指边界清楚光滑且色素沉着均匀的褐色斑点/斑片，同时没有明确的被昆虫叮咬、毛囊炎、意外伤导致皮肤破损等明确的炎症后色素沉着的伴随影响因素。
也许有些心急的家长会对我们不厌其烦的描述色斑的临床特征有些不理解，其实这就是本篇科普的第一个重要的知识点，可以不夸张地说，能够准确判断评估牛奶咖啡斑是否成立以及典型，已可筛选出临床至少超过九成的咨询病例。
为了方便理解，还是通过看图说话的方式，告诉大家哪些一望而知并不是牛奶咖啡斑，而哪些并非典型，但属于牛奶咖啡斑（姑且冠以非典型或边界不规则）。
大小形态不一的牛奶咖啡斑
左上和右下其中边界基本清楚光滑、色素分布均衡的褐色斑点斑片，根据之前描述的，可归类为典型的牛奶咖啡斑。
左下分布于一侧腰际臀部以及右上患儿面颊的大片状、节段性分布的牛奶咖啡斑不符合典型标准的主要理由是其边界的不规则性，让人联想起蜿蜒曲折的海岸线。
看上去有点像，但并不是牛奶咖啡斑
左侧图中的褐色皮疹是丛状神经纤维瘤，属于1型神经纤维瘤病的另一个临床诊断标准（也就是说很可能与散在多发牛奶咖啡斑并存），通过触诊可以感知到与典型光滑、不突出皮面的牛奶咖啡斑并不相同，容易被误诊为是先天性痣。
右侧图位于一侧肩胛，伴随局部毛发增多的深褐色斑属于Becker黑变病（或称为Becker痣），典型病例好发于在青春期前后，平均横径往往大于10cm。
上图在褐色斑片中随时间发展出现散在多发的点状色素痣，可能伴随轻微毛发增多，后两者在未出现其病变的特征表现之前容易与大型牛奶咖啡斑相混淆。
什么是1型神经纤维瘤病？
根据临床表现和遗传学基础分类，神经纤维瘤病（Neurofibromatosis, NF）可分为相对常见的1型NF、NF2相关神经鞘瘤病以及非NF2以外基因变异相关的神经鞘瘤病[2]。后两者相对临床更罕见且好发年龄均并非儿童，不在本次科普涉及范围内，完全属于超纲内容。
家长通过科普了解的大名鼎鼎1型神经纤维瘤病的临床发病率的大约在1/3000~1/2600之间，相比牛奶咖啡斑的发病率（估计在15-30%之间）严格来说差了近三个数量级。
大致相当于从三人行必有我师的临床常见情况到大多数年轻医生只在专业教科书上浏览该疾病全貌，而未见过真实病例的临床罕见疾病。
除了在发病率上有这样戏剧性的反差之外，个人理解普通家长对于1型神经纤维瘤病的担忧顾虑主要来自看似很陌生、又好像感觉很吓人的医学术语：
还是通过“看图说话”来认识2021年更新的儿童1型神经纤维瘤病的改良诊断标准[3]：
改良诊断标准
1.6个及以上的牛奶咖啡斑，青春前期/青春期后直径（褐色斑片的最长径）分别大于5mm和15mm；
2. 皮肤皱褶部位，特别是腋窝和腹股沟区散在雀斑（Crown征）；
3.两个及以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；
4.眼部特征：2个以上的Lisch结节（虹膜错构瘤，推荐通过眼裂隙灯检查）以及脉络膜异常；
5. 视路胶质瘤；
6.特征性骨病变：包括蝶骨发育不良，胫骨前侧外侧凹以及长骨假结节；
7. NF1基因杂合性致病变异。
父母一方罹患1型神经纤维瘤病，满足上述其中任何一条；或无家族病史的病例，满足上述的任何两条（但其中的第1条和第2条的皮肤色斑表现不能并列作为诊断依据）。
需要坦白说明，以上诊断标准，除皮肤表现是本文作者的相对熟悉领域，其他关于眼部骨骼的特征表现、视路胶质瘤以及基因检测的解读，均不属于儿童皮肤科的专业舒适区。
在认真请教卓正医疗相关专业同道和充分阅读手头已有文献的基础上，容我引入本次科普的第2个重要概念：疾病自然病程发展的时间线。
也就是说1型神经纤维瘤病的临床表现不是一夜之间全部出现，是随着年龄的增长而逐步显现，如下图所示：
1型神经纤维瘤病的变化趋势
很可能在出生时或2周岁以前，宝宝身上6处以上的牛奶咖啡斑（位于最上方的紫红线）是家长唯一可观察到的临床表现。
随年龄的增加逐步出现：间擦部位的散在雀斑（蓝线）、各种类型的NF（橙线，其中诊断标准中的丛状神经纤维瘤往往出生时既存在，但易被误诊为不典型的巨大牛奶咖啡斑或先天性痣）、以Lisch结节为代表的眼部改变（紫线）以及可能出生时即存在的骨病：包括蝶骨发育不良或假关节（绿线），大多条蜿蜒向上的彩线展示了随年龄发展（图表中的横坐标），符合诊断依据的典型临床表现的发生概率对应逐步升高。
请注意在图表中唯一虚线位置以上的草绿色类似回旋镖的区域：就是符合6个以上牛奶咖啡斑，而没有其他临床诊断依据时，即尚不满足诊断标准的疑似病例。
1型神经纤维瘤病的临床表现除了随时间发展逐步呈现的动态变化外，同样存在明显的个体差异并累及多组织器官：
除容易被家长和体检医生发现的皮肤表现以及通过眼科裂隙灯检查发现的典型病变，视路胶质瘤作为临床最常见的颅内肿瘤，由于生长在颅内重要器官组织内部，几乎不可能通过常规体检发现，随着其逐步增大可能压迫周边的下丘脑组织，导致儿童青春期延迟或性早熟，泛发的骨病变可能导致大头畸形、脊柱侧弯、长骨发育不良、假关节和骨质疏松，部分患儿在尝试走路时可能发生严重的病理性骨折。
其他可能严重影响患儿生活质量的健康问题包括神经系统发育异常：导致认知缺陷、学习障碍或癫痫发作、先天性心脏病发病率增加、成年后与年龄不符的高血压以及罹患其他临床少见恶性肿瘤的概率上升。
即使我们认为属于良性、无恶变风险的皮肤型神经纤维瘤，快速生长和持续顽固的瘙痒也会令人非常苦恼；累及皮肤软组织不同层次蔓延生长的丛状神经纤维瘤可能造成毁容、造成持续加重的疼痛、压迫重要器官组织甚至威胁生命（比如压迫气道脊髓）。
家长了解以上信息后能做什么？
简言之 ，需要根据不同情况具体分析。
对于不符合6个以上典型牛奶咖啡斑宝宝的家长而言，撰写这篇科普作者的初衷真的是希望让您释然和放松。
对于非暴露部位，也没有影响美观之虞的牛奶咖啡斑，个人更主张佛系对待，接受并与之和平相处；反之，位于暴露部位（例如头面部），随宝宝生长成比例长大色斑有所加深的病例，尝试通过医学激光干预可淡化色斑，以期达到美观改善的治疗目标，但治疗后复色的情况临床常见。
友情提示⚠️，充分重视外出防晒的良好日常皮肤护理习惯，对于皮肤色素的加深和治疗后复色是有明确预防效果的，再怎么强调也并不为过。
可能让家长比较纠结的情况是：小宝宝全身共有4、5个大小、色泽不一的褐色斑，有些是出生时就存在的，部分通过回忆无法确认具体发现时间以及是否存在可疑的诱发因素。
看了科普以后焦虑宝宝有发生1型神经纤维瘤病的风险；通过线上问诊或线下面诊评估，有些褐色斑疹确认就是牛奶咖啡斑，而部分就连医生也无法准确判断。
就笔者的临床工作经验，以上描述的特定场景其实临床不少见。对未来进展的不确定性引发了家长的担忧焦虑完全可以理解。
以下是个人基于已知循证医学依据以及个人的临床工作经验，给家长的建议：
持续关注、定期随访
发现已散在多个牛奶咖啡斑或疑似褐色斑，特别是随年龄发展有持续增多趋势的，的确需要持续关注、定期随访。
鼓励家长通过电子设备，定期在充足自然光照或白炽灯光背景下，拍摄局部特写照片以对比记录色斑的动态变化。
这样做的主要好处是可以让家长和医生都有依据对比，观察色斑的过去现在，在此基础上更有把握推测未来的变化；有效消除家长的记忆偏差。
更关注宝宝生长发育的动态变化
如前所述，1型神经纤维瘤病虽然累及多个器官系统，部分具有诊断意义的典型临床表现并不会在小年龄婴幼儿出现或仅通过儿保/儿内科医生的常规体检发现。
但该疾病的临床征兆也并非羚羊挂角，无迹可寻。通过儿保医生动态评估宝宝生长发育和认知行为，不仅有助于医生和家长在更早的时间节点发现疑似需要进一步专科筛查的蛛丝马迹。
更重要的是如果宝宝通过儿保专科医生的定期检查，各项动态发育指标都符合预期的时间节点，其实可以从临床上比较有把握地排除包括1型神经纤维瘤病在内的绝大多数综合征[4]。
理性看待基因检查的临床价值
1型神经纤维瘤病的致病基因明确，符合显性遗传疾病的基本规则。由于基因变异导致细胞信号传导通路的位置较高，受其编码酶的活性异常可在不同程度上，干扰下游的多种信号通路。
不过该疾病的临床表现复杂性还是要远超大家在中学生物课堂上了解的经典孟德尔遗传规律。在这里向大家介绍本次科普最后一个，也最烧脑的知识点：遗传表观。
打个不太精确，但方便理解的比方：遗传表观的多样性有点类似COPY不走样的游戏，早期信息传递中的问题会在后续不断的被叠加放大。
通过致病基因的变异程度、对应功能蛋白的表达以及神经纤维瘤累及不同器官组织，1型神经纤维瘤病的基因表达以及对应的临床表现存在明显的变异，也就是说在同一家族不同患者之间和不同家系之中，相同疾病诊断的临床表现严重程度完全可能天差地别。
大家应该看到过多米诺骨牌表演，瀑布式的级联反应让人印象深刻。真实情况下，布置多米诺骨牌的工作人员会在关键节点设置止损节点（保险档格），也会在正式表演前反复测试关键节点的实际效果。
大家可以将1型神经纤维瘤病的发病机制以及最终临床表现的多样性理解为工作人员在最后展示前不小心遗留了几处关键节点的阻挡牌，导致多米诺骨牌最终推倒时，会呈现与预期最终结果并不一致的随机结局。
做了上述铺垫，倒也不希望家长完全掌握NF的发病机制。对于NF1的基因筛查，大家只需要了解目前已有的专家共识即可：
针对的确符合一条临床诊断标准的儿童（还记得之前图表中的浅绿色疑似待定区吗？），鼓励进行相关的基因检查，并以此指导家族成员的对照筛查。
但NF1基因突变检测的阳性结果无法准确预测疾病的严重程度和是否会发生特定的临床表现与之相关的并发症；阴性结果也无法完全排除临床诊断，也可能提示存在致病变异的镶嵌现象（尽管临床少见，例如仅表现为皮肤受累的节段型NF1）[5]。
如果不幸确诊，需要进行针对性筛查
万一宝宝不幸确诊罹患1型神经纤维瘤病，在遗传专科医生指导下安排家族成员进行针对性筛查，以便尽早发现不典型的病例以及其他临床症状以及一些交叉的罕见综合症可能是当务之急；同时在多学科医生合作基础上，帮助家长定制完整的随访计划显得尤为重要。
专家共识临床指南儿童1型神经纤维瘤病患儿的每年一次随访应至少包括以下内容：
随访内容
1.体格检查包括检查皮肤有无新发皮肤型以及束状神经纤维瘤以及原有病变的进展情况（但指南并不鼓励针对没有症状的病例常规进行核磁共振的影像学筛查）；评估生长指标、骨骼发育异常以及常规检测血压。
2. 正规眼科检查：包括眼底镜、裂隙灯和视功能筛查。
3. 婴幼儿的神经发育评估以及学龄前儿童评估学业进展，以便尽早发现可能出现的注意缺陷和认知学习障碍，从而尽早干预。
4. 评估神经纤维瘤的瘙痒、疼痛以及恶变倾向以及是否合并性早熟以及其他异常。
目前有治疗新药可用
毫无疑问，罹患1型NF的患儿需要家长、专业医护人员、社区以及整个社会投入更多的精力资源以及更广泛的支持关注。
令人欣喜的是，我们目前有了治疗1型神经纤维瘤病特定临床表现的新药。
司美替尼是一种口服选择性MEK酶抑制剂，而后者是NF基因信号传导通路下游重要的关节调节点之一。2020年4月FDA批准该药物用于治疗3岁及以上儿科有临床症状而无法通过手术治疗或蔓延进展型丛状神经纤维瘤，去年5月该药物在国内获批上市。
已完成的临床试验观察报告：
原本束手无策的70%患者的肿瘤有部分缓解，其中八成以上持续缓解超过1年；肿瘤相关疼痛强度评分在治疗一年后有统计学意义的下降，至少超半数的治疗患者获得了功能结局和生存质量的持续改善。
令人兴奋的反馈结果不仅坚定了临床医生尝试探索更合理治疗方案的信心；同样也在极大程度上激发了研究人员探索新药和扩展治疗边界的积极性。
“人类全部的智慧，就在于等待和希望”。法国作家大仲马在其家喻户晓的小说《基督山伯爵》中如此结尾。
无论是面对临床常见问题的循证医学决策、慢性复杂疾病的随访评估计划抑或撰写小众疾病科普的坚守初心，我们都可以经常借助上述智慧。