2024年细胞治疗与基因治疗回顾
2024年细胞治疗与基因治疗回顾
2024年是细胞和基因治疗（CGT）领域具有里程碑意义的一年。从CAR-T疗法在自身免疫疾病中的突破，到干细胞治疗在糖尿病治疗中的成功应用，再到基因编辑技术在遗传性疾病治疗中的重大进展，这一年见证了CGT领域的快速发展。本文将为您详细回顾2024年CGT领域的重大进展。
CAR-T疗法在自身免疫疾病中的应用
《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项研究显示，CD19 CAR-T细胞有效减轻了狼疮、系统性硬化症和炎症性肌病等自身免疫疾病的症状和生物标志物，15名患者均实现了缓解或主要临床反应。
《细胞》杂志发表的另一篇论文展示了使用CRISPR-Cas9基因工程改造的同种异体CD19靶向CAR-T细胞，三名患者均实现了深度缓解，且无严重不良事件。
干细胞衍生的胰岛细胞治疗糖尿病
2024年，《细胞》杂志发表了首例自体移植化学诱导多能干细胞衍生的胰岛细胞治疗1型糖尿病（T1D）的成功报告。移植后四个月，患者的血糖达标时间从43.18%增加到96.21%，并稳定在98%。
《细胞发现》杂志也发表了关于自体人内胚层干细胞（EnSCs）分化为胰岛组织（E-islets）并成功植入2型糖尿病患者肝脏的报告，患者在第11周完全停止了胰岛素需求，在第56周停止了口服抗糖尿病药物。
CAR-T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤
波士顿的一个研究小组在NEJM报告了三例复发性胶质母细胞瘤患者接受靶向表皮生长因子受体（EGFR）变异III和野生型EGFR蛋白的CAR T细胞治疗的结果，所有三名患者均观察到反应，副作用可控，但其中两名患者的反应是短暂的。
宾夕法尼亚的另一个研究小组在《自然医学》杂志发表了关于六例难治性胶质母细胞瘤患者接受靶向EGFR和白介素13受体α2（IL13Rα2）的双特异性CAR T细胞治疗的I期试验结果，所有六名患者的肿瘤大小和增强均减少。
基因治疗
在各种疾病中取得了显著进展，例如，针对杜氏肌营养不良症的新疗法在早期试验中显示出前所未有的疗效，为全球许多患者带来了希望。
Vertex公司的CRISPR基因编辑疗法获得了镰状细胞病的监管批准，为类似疗法树立了先例。
32名接受自体CD34+细胞移植的肾上腺脑白质营养不良症患者中，94%的患者成功阻止了疾病进展，尽管其中一名患者发展为骨髓增生异常综合征，但通过异体造血干细胞移植得到了解决。
CRISPR-Cas9和碱基编辑工具在2024年得到了进一步优化，提高了精确度，减少了脱靶效应。
间充质基质细胞（MSCs）
MSCs仍然是CGT研究的焦点，研究集中在它们的免疫调节特性和在自身免疫疾病和移植物抗宿主病（GvHD）中的临床应用。
2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了MSC疗法Ryoncil（remestemcel-L-rknd）用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）。在54名儿科患者中，30%在28天内完全响应治疗，另有41%部分响应。
上市批准
2024年，FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准了多种细胞和基因治疗产品，包括：
AMTAGVI™（Lifileucel）：用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。由Iovance Biotherapeutics, Inc.研发。AMTAGVI使用来自个体患者的免疫细胞制造的。从患者切除的肿瘤的一部分中收集肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），然后在体外扩增，然后输回患者体内。免疫系统会自然产生TIL细胞，这些细胞可以识别癌细胞表面的独特标记并发起攻击。MTAGVI预计平均制造周转时间（从肿瘤到达制造工厂到最终产品发行）为34天。
AUCATZYL®（Obecabtagene autoleucel）：用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划（REMS）的CAR-T疗法。Autolus Therapeutics研发。今天宣布，美国FDA已批准Aucatzyl（obecabtagene autoleucel，obe-cel）用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的成年患者。Aucatzyl是一款靶向CD19抗原的自体CAR-T细胞疗法。它的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用的同时，不易发生T细胞耗竭，提高CAR-T疗法的持久性。
BEQVEZ™基因治疗（fidanacogene elaparvovec-dzkt）：用于治疗中度至重度血友病B。Beqvez含有生物工程化的AAV衣壳和FIX基因的高活性变体。辉瑞于2014年12月从Spark Therapeutics购买了Beqvez。
CASGEVY™（exagamglogene autotemcel）：用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血。Casgevy由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同研发。Casgevy在美国的定价为220万美元（约合人民币1576万元）。Casgevy是一种体外基因编辑疗法，通过CRISPR/Cas9基因组编辑来修饰患者的造血干细胞。修饰后的造血干细胞被移植回患者体内，在骨髓内植入并增加胎儿血红蛋白（HbF）的产生。
ELEVIDYS™（delandistrogene moxeparvovec-rokl）：用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。罗氏与Sarepta公司共同开发。
KEBILIDI™（eladocagene exuparvovec）：用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。Kebilidi是FDA批准的首个直接注射到大脑的基因疗法，由 PTC Therapeutics研发。Kebilidi是一种基于腺相关病毒2（AAV2）载体的基因疗法，含有人类 DDC 基因。AADC 缺乏症患者由于编码AADC酶的DDC基因出现变异，导致AADC酶功能缺失，因此患者无法合成多巴胺。
LENMELDY™（atidarsagene autotemcel）：用于治疗儿童晚发型脑白质营养不良（MLD）。由Orchard Therapeutics开发。MLD是一种罕见代谢系统遗传性疾病，由芳基硫酸酯酶-a（ARSA）基因突变引起，导致硫酸盐在脑和身体其他区域蓄积。Atidarsagene autotemcel使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到MLD患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中，以恢复芳基硫酸酯酶-A的表达。
RYONCIL™（remestemcel-L-rknd）：用于治疗类固醇难治性aGVHD。Ryoncil为同种异体骨髓间充质干细胞，由Mesoblast公司研发。产品早期购自Osiris Therapeutics公司。“Ryoncil是有划时代意义的。
SYMVESS™（atidarsagene autotemcel）：用于治疗需要紧急血管重建的成人肢体动脉损伤。由Humacyte公司开发的SYMVESS是脱细胞组织工程血管，用于当需要紧急血运重建以避免即将发生的肢体缺失且自体静脉移植不可行时作为成人四肢动脉损伤的血管导管使用。
TECELRA®（afamitresgene autoleucel）：用于治疗不可切除或转移性滑膜肉瘤。Adaptimune Therapeutics公司开发的TECELRA是工程化T细胞，是首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。TTECELRA是一种自体T细胞产品，用自失活慢病毒载体进行工程改造，以表达高亲和力MAGE-A4特异性T细胞受体。MAGE-A4是一种细胞内肿瘤抗原。
政策法规
2024年美国FDA发布了五份的指导文件，提供了关于CAR T细胞产品、基因治疗产品、制造、人类同种异体细胞的安全性评估和产品开发的建议。
国际标准的协调工作取得了进展，北美、欧洲和亚洲的机构同意了临床试验和产品批准的共同基准。
投资
CGT的经济潜力依然强劲，吸引了大量投资。CGT的批准管线不断增长，加上美国联邦利率的降低信号，强劲的并购、更广泛的生物技术股票投资者兴趣和临床阶段初创公司的的融资，表明CGT融资的乐观前景。
2024年，生物技术初创公司的IPO创纪录，例如Arsenal Biosciences筹集了3.25亿美元的私人资金，Capstan Therapeutics为其体内CAR T细胞筹集了1.75亿美元。然而，围绕可负担性和定价的问题是业内讨论的焦点，许多疗法的费用高达数百万美元。
伦理和社会考虑
CGT的高成本继续限制了低收入和中等收入国家患者的获取。为解决这一不平等问题，推出了分层定价模式和非营利组织的补贴治疗成本的举措。
临床试验中推动了更大的多样性，旨在确保疗法对不同人群的有效性和安全性。
2024年，关于基因编辑技术安全性的公共讨论仍然突出。对长期风险（如潜在的遗传改变）的担忧强调了强大的上市后监测的必要性。
挑战
尽管取得了进展，CGT仍面临一些挑战，包括：
- 可扩展性：细胞治疗的制造过程需要改进以满足不断增长的需求。
- 监管障碍：协调全球监管框架对于更快的批准至关重要。
- 安全性问题：解决基因编辑中的脱靶效应和MSC治疗中的肿瘤形成风险至关重要。
结论
细胞和基因治疗领域继续吸引科学家、临床医生和患者的关注，巩固了其作为当代医学中最变革性领域之一的地位。科学突破、监管批准和商业推出展示了这些技术的成熟度，而持续的挑战突显了仍需完成的工作。展望未来，下一代细胞和基因治疗承诺了更大的可能性。新兴技术，如体内基因编辑和同种异体细胞治疗，可能会扩大治疗选择并降低成本。创新必须伴随着确保安全性、可负担性和公平性的平衡下。
参考文献
William Ying Khee Hwang , Ezzah Mohamed Muzammil , The Current State of Cytotherapy and the Field of Cell and Gene Therapy, Cytotherapy (2025), doi:
https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2025.01.017