专家点评Nat Metab | 张毅课题组发现调控进食的重要神经元及其环路
专家点评Nat Metab | 张毅课题组发现调控进食的重要神经元及其环路
近日，哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室在《Nature Metabolism》杂志发表重要研究成果，揭示了伏隔核壳区（NAcSh）中一类特异性神经元在调控进食行为和能量稳态中的关键作用。
进食行为是由身体的能量需求和愉悦感共同调节的复杂生理过程。先前研究表明，机体能量和营养需求的平衡主要由下丘脑的稳态进食环路所调节。这些环路监测外周信号，如胰岛素、瘦素和胃饥饿素，并调节饱腹感和饥饿状态。近年来研究表明，伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）在调控进食行为中也发挥着重要作用【1】。NAc是大脑基底前脑中的一个重要区域，在奖赏、成瘾、恐惧和强化学习等活动中发挥关键调控作用。其中，伏隔核的壳区（NAcSh）接收来自稳态环路的输入，整合机体的代谢需求，编码食物寻求或消费相关的愉悦信息，通过下游投射整合稳态，最终调控进食行为。
大量的解剖学和功能学研究揭示NAc具有细胞构成的异质性及与其他大脑区域功能连接的复杂性。这种异质性导致同一亚区的神经元在相似的行为范式下，比如进食行为，产生不同的调控作用。然而NAc中调节进食这一行为的具体神经元亚型以及其在整个环路协同作用过程中的机制仍然不是很清楚。为了更加全面地了解NAc细胞的异质性，张毅课题组前期构建了兼具基因表达和空间分布信息的伏隔核细胞图谱【2】，这使得针对NAcSh不同细胞亚类在进食行为中功能的精细研究成为可能。
2024年8月15日，哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室在《Nature Metabolism》杂志发表了题为《A subset of dopamine receptor-expressing neurons in the nucleus accumbens controls feeding and energy homeostasis》的研究，系统阐述了伏隔核壳区细胞异质性，并发现其中一类对进食相关行为有重要调节作用的神经元的生理功能和环路机制。
首先，研究者解析了位于NAcSh背中央区域的神经元构成，鉴定出表达多巴胺1型受体（D1）的4种神经元亚类。通过饥饿进食实验及荧光原位杂交技术，发现其中Serpinb2所标记的神经元亚类可以强烈响应饥饿后的进食行为。与之相符，在体钙成像结果显示，小鼠自由探索进食后Serpinb2神经元兴奋性明显升高。然而，同区域的整体的D1神经元兴奋性则显著下降，另一种由Tac2标记的神经元亚类则无明显改变。为了进一步解析神经元亚类在进食过程中的功能，研究者利用化学遗传手段操纵这些神经元，结果表明激活或抑制Serpinb2神经元可以分别增加或者降低进食量及进食动机。值得注意的是，这一发现与之前报道的抑制整体D1神经元可以促进进食相反【3】。与此同时，通过三箱社交、高架十字迷宫、糖水偏好和条件位置偏好等NAc参与的行为范式筛选发现，Serpinb2神经元并不参与编码社交、焦虑、快感缺失和药物寻求行为。综上，研究者揭示Serpinb2神经元可以特异地编码进食行为。
随后，为进一步探索Serpinb2神经元支配的下游神经网络，研究者通过病毒示踪技术发现，Serpinb2神经元可以特异投射到外侧下丘脑（Lateral hypothalamus, LH）中表达瘦素受体（Lepr）的神经元。抑制GABA能的Serpinb2神经元可以增加LH的cFos阳性细胞数，验证了两者之间的功能联系。先前研究揭示瘦素会显著抑制进食【4】，然而有趣的是，研究者发现腹腔注射一定量瘦素后，激活Serpinb2神经元的小鼠依然增加了进食量。这表明，Serpinb2神经元可以抵抗由瘦素引起的进食抑制作用，为治疗神经性厌食症的提供了新的可能。
最后，研究者通过病毒介导的细胞凋亡技术特异地清除了Serpinb2神经元，发现这些神经元被清除的小鼠体重与对照组小鼠相比下降了约10%。进一步的代谢笼实验结果显示，清除Serpinb2神经元后，小鼠的耗氧量及能量消耗增加，而进食量明显减少。这一发现为暴饮暴食及肥胖带来潜在的治疗新策略。
综上，研究者系统解析了伏隔核壳区的细胞异质性，发现了一群能特异调控进食和能量消耗的神经元。这项工作实现了分子-细胞-结构-功能关系框架的建立，为进一步探索伏隔核的功能多样性提供了可能。同时，Serpinb2神经元的功能研究为进食障碍的治疗提供新思路。
该项研究由哈佛医学院波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。刘一穹博士为该研究的第一作者，王颖、赵政东、谢国光、张超和陈任超博士对本研究也做出了重要贡献。张毅教授为本文的通讯作者。
专家点评
占成（中国科学技术大学）
张毅教授团队这项工作的一大亮点在于通过MERFISH方法找到了NAcSh一群调控摄食动机和能量稳态的神经元。不同于经典的下丘脑弓状核AgRP促食欲神经元，NAcSh-Serpinb2神经元特异响应refeeding，而非fasting刺激。还有一个不同是，在摄食行为中NAcSh-Serpinb2神经元兴奋性增加，而AgRP神经元的兴奋性是抑制的。作者进一步证明了NAcSh-Serpinb2神经元既能调控fasting-refeeding，还能影响动机水平。这是一个非常重要的发现，因为摄食行为显然不仅仅由机体的能量稳态所决定，还受到外部环境、情绪和动机等因素影响。
有意思的是，损毁NAcSh-Serpinb2神经元会增加能量消耗，并影响体重增加，这一效应有可能是通过下游LH核团的瘦素受体神经元实现的。这些发现说明NAcSh-Serpinb2神经元还参与调控长期能量稳态。
尽管领域内早已认识到进食行为可受到机体能量状态、动机、情绪等多方面因素影响，但是大脑如何整合这些信号调控进食行为并不清楚。张毅教授团队发现的NAcSh-Serpinb2神经元为回答这一问题提供了新的契机，也许可以通过追踪NAcSh-Serpinb2神经元的上游神经环路，进一步探索其如何整合多种因素，调控摄食行为和能量稳态。
参考文献
- Maldonado-Irizarry, C.S., C.J. Swanson, and A.E. Kelley, Glutamate receptors in the nucleus accumbens shell control feeding behavior via the lateral hypothalamus. J Neurosci, 1995. 15(10): p. 6779-88.
- Chen, R., et al., Decoding molecular and cellular heterogeneity of mouse nucleus accumbens. Nat Neurosci, 2021. 24(12): p. 1757-1771.
- O'Connor, E.C., et al., Accumbal D1R Neurons Projecting to Lateral Hypothalamus Authorize Feeding. Neuron, 2015. 88(3): p. 553-64.
- Leinninger, G.M., et al., Leptin acts via leptin receptor-expressing lateral hypothalamic neurons to modulate the mesolimbic dopamine system and suppress feeding. Cell Metab, 2009. 10(2): p. 89-98.