颈动脉狭窄治疗：从临床研究到未来展望
颈动脉狭窄治疗：从临床研究到未来展望
颈动脉狭窄是导致卒中的主要原因之一，占比高达10%~30%。颈动脉内膜切除术（CEA）是治疗颈动脉狭窄的“金标准”，而颈动脉支架置入术（CAS）也逐渐成为CEA的有效替代或补充方式。关于颈动脉狭窄治疗的临床试验证据越来越多，其中不乏一系列的争论，今天就让我们简单回顾一下，审视昨天才能预见明天。
颈动脉狭窄治疗的发展历程
CEA VS. 药物治疗
颈动脉狭窄的临床研究开始于CEA手术与药物的对比。上世纪90年代开始，VA研究、ACAS研究和ACST研究针对无症状颈动脉狭窄，NASCET研究和ESCT研究针对症状性颈动脉狭窄，先后证明了CEA可以有效预防不同颈动脉狭窄人群的卒中发生，造就了CEA手术的“金标准”地位，成为该领域研究的经典范例。
CEA VS. CAS
而在同时期，介入技术催生了颈动脉支架的发展，并随着CAS的成熟，逐渐开始了CEA与CAS对比的研究历程。2001年的CAVATAS研究是第一个比较血管内介入（包括支架置入术或单纯球囊扩张）与CEA治疗症状性颈动脉狭窄优劣的RCT，结果提示，术后30天和3年随访期间的脑卒中或死亡发生率差异无统计学意义（10.0% vs 9.9%）。2004年的SAPPHIRE试验是第一个比较颈动脉狭窄高危患者行CEA与CAS+脑保护装置的研究，结果显示，1年研究终点（30天内心肌梗死、卒中和死亡及术后30天至1年的脑血管性死亡和靶血管区域卒中）在CAS组是12.2%，CEA组为20.1%；3年卒中发生率CAS组7.1%，CEA组6.7%，证实CAS的疗效不差于CEA，正是基于这些数据，2005年FDA批准有远端保护装置的颈动脉支架可用于颈动脉狭窄≥50%的症状患者和狭窄≥80%的无症状患者。2007年发布的EVA-3S仍是CEA与CAS的对比，但由于CAS组术后30天内卒中和死亡风险增高2.5倍（9.6% vs 3.9%）而提前中止，但该试验的支架组脑卒中发生率过高，引起较大范围质疑。2008年SPACE研究的两年随访结果发布，结果显示如果患者治疗成功而且无并发症，CEA和CAS的卒中风险都很低且非常接近（CEA vs CAS：30天内卒中或死亡6.34% vs 6.84%；2年内围手术期卒中和死亡及同侧缺血性卒中：8.8% vs 9.5%）。
鉴于此，欧洲血管外科学会于2009年发表了颈动脉狭窄血运重建的指南推荐：
- 对于症状性患者，CEA是最佳的治疗选择（A级推荐）；
- 成功的CAS对卒中的预防效果与CEA相似（A级推荐）；
- 对于无症状患者或CEA高手术风险的症状性患者，应在围手术期卒中和死亡发生率较低的大型中心或在设计良好的临床试验中进行CAS治疗（C级推荐）。
由于之前的研究存在试验设计欠科学、对操作者资质要求不一或所采用的介入材料不统一等不足，美国国立卫生研究院发起了CREST研究，该试验严格挑选有经验的试验中心并加强质控，并要求在支架组中所有患者均使用相同的远端保护装置和自膨式支架。其结果于2010年发表在《NEJM》，共纳入2502例患者，中位随访时间2.5年，CAS和CEA组患者卒中、心梗、围手术期死亡和同侧卒中的复合终点发生率无统计学意义（7.2% vs 6.8%），在长期随访中，CAS组和CEA组同侧卒中发生率均较低（2.0% vs 2.4%，P=0.85）。CREST试验中无论是短期还是长期结局发生率均较低，治疗安全性显著优于既往随机试验结果，说明在有经验的中心进行的CEA和CAS，围手术期并发症较少，预后较佳。CREST的试验结果对颈动脉狭窄的治疗产生了深远影响，特别是对症状性颈动脉狭窄的治疗起了盖棺定论的作用。
新热点：无症状颈动脉狭窄治疗
最近十年，随着药物治疗的疗效越来越好，无症状颈动脉狭窄的治疗成为新的热点。ACT-1和ACST-2研究发现，CEA和CAS术后严重并发症同样罕见，并且这两种血运重建手术对术后长期预防缺血性卒中和死亡的效果没有显著差异。2022年发表的SPACE-2研究结果更是显示在5年随访期内，未发现CEA+BMT或CAS+BMT在预防同侧卒中的发生的情况优于BMT。2022年，发表在《JAMA》上的一个研究纳入了3737例患者共计4230支无症状重度狭窄颈动脉，平均随访时间4.1年，结果显示，在任何干预之前，该类患者平均年卒中率0.9%，Kaplan-Meier估计5年同侧卒中发生率仅为4.7%，这说明对于无症状狭窄，在目前的药物治疗背景之下，卒中预防效果越来越好。
未来的研究热点
目前，颈动脉狭窄仍然是卒中的重要原因之一，未来的研究热点会集中于哪些方向呢？
- 重视CEA与CAS的真实世界研究
前30年的研究确实告诉我们，无论是症状性或无症状颈动脉狭窄，药物治疗越来越完善，手术与介入治疗对于卒中的复发基本没有差异。如果参考CREST研究的数据，若以后的研究仍希望评价CEA与CAS之间的差异性，粗算样本量需要107,556例，每组各53,778例，这样的天文数字其实意味着完全不需要，也难以通过随机对照研究这种方法去进行研究，而应该更加重视真实世界研究。
- 精准评价颈动脉狭窄
在未来的研究中，医生应该聚焦于高危人群的精准评价和治疗，或者说，我们应该从颈动脉狭窄的总体人群中，找出那些药物治疗仍可能复发卒中的患者，进而才能在这些人群中去评价手术或介入治疗的优势。
- 关注血管认知障碍
颈动脉狭窄的临床终点并非只有卒中或死亡，认知障碍同样是我们需要关注的。手术或介入治疗会极大程度改善颈动脉狭窄带来的血流动力学障碍，是否会带来认知功能的改善，或者延迟出现认知障碍呢？这是值得去探索的，因此，非常期待CREST-H研究结果的发布。
目前，中国颈动脉狭窄的治疗也得到大范围推广，CEA和CAS已成为成熟的手术方式。虽然尚缺乏全国范围内真实世界的数据统计，但在国家“十二五”科技支撑计划的支持下，宣武医院焦力群教授团队完成了RECAS研究，这是基于中国人群颈动脉狭窄数据的前瞻性、多中心、大样本队列研究，共36家中心参与，纳入2719例颈动脉狭窄患者。其结果显示，症状性颈动脉狭窄患者中复合终点事件（术后30天内卒中、心肌梗死或死亡）发生率为4.3%，远低于欧美等发达国家指南中所要求的6%，但无症状颈动脉狭窄患者中复合终点事件发生率高达4.8%，高于欧美指南中的3%；对于无症状患者和接受CEA治疗者，并发症发生情况存在明显的经验相关性，高容量中心的并发症发生率很低，但经验欠缺的低容量中心则非常高，提示对于目前的颈动脉狭窄治疗，加强医师的技术培训将是必须且长期而艰巨的任务。
总而言之，虽然目前颈动脉狭窄仍是常见病、多发病，但是对于颈动脉狭窄的治疗手段是成熟的，预后是令人满意的。未来的研究方向应更多地着眼于精准评价指导下的精准治疗，而对于中国医生，如何做到安全质控下的技术下沉，将是成熟医生的长期责任。
专家简介
万曙，浙江大学医学院附属浙江医院博士、主任医师/教授，博士研究生导师，现任浙江医院党委委员、副院长，脑血管疾病浙江省工程研究中心主任；兼任中华预防医学会灾难预防医学分会常委、中国研究型医院学会神经再生与修复学专业委员会常委、中国医师协会神经介入专委会委员及浙江省数理医学学会副理事长、脑血管病精准诊疗专委会主任委员、浙江省医师协会神经介入专委会候任主任委员、浙江省医师协会数字医学专委会副主任委员、浙江省预防医学会心脑血管病防控专委会副主任委员等学术职务。
从事神经外科工作20余年，在脑血管疾病和脑脊髓肿瘤微创手术方面有独到见解，尤其擅长于各种脑血管疾病的血管内介入治疗。近年来在脑出血后继发性脑损伤及修复、颅内外动脉狭窄的病理生理学机制以及基于血流动力学分析的脑血管病精准诊治AI策略平台的研发及应用等方面开展了较为深入的研究；先后主持国家自然科学基金、省自然科学基金、省重点研发项目及省医药卫生重大科技计划等10余项科研项目，在Signal Transduction and Targeted Therapy、Brain Behavior and Immunity、Journal of Neurointerventional Surgery等专业领域权威期刊发表学术论文70余篇，授权及申请国家发明专利5项。现担任《心脑血管病防治》副总编，国家自然科学基金及Stroke Vasc Neurol、Artificial Intelligence Review、Neural Regen Res等杂志通讯评审专家。2019年入选浙江省551卫生高层次创新人才，2022年入选浙江省“万人计划”科技创新领军人才，也是浙江省创新学科（神经创伤学）后备学科带头人。