关注动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素——Lp(a)

关注动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素——Lp(a)

心血管疾病是全球范围内的重大健康问题，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是主要的致死原因之一。近年来，越来越多的临床证据表明脂蛋白(a) [Lp(a)]是ASCVD的独立危险因素。本文将带你深入了解Lp(a)的结构、致病机制及治疗手段，揭开这个心血管健康新靶点的神秘面纱。

什么是Lp(a)？

Lp(a)于1963年首次被Kare Berg在血浆中发现[2]。如图1所示，Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）[Apo(A)]组成，两者以二硫键结合[3]。据估算，全球有约14.3亿人的Lp(a)水平超过50mg/dl，以此为标准的高Lp(a)血症患病率为10%~30%[4]。不同种族Lp(a)浓度存在差异，研究表明，非洲裔人群的Lp(a)水平最高，其次是南亚人、白种人、西班牙裔和东亚人，这种现象可能和历史上的人种迁徙有关[5]。在不同国家的指南和共识中，Lp(a)致心血管风险增高的切点值并不一致[6]，在中国人群中，通常以300mg/L为切点，高于此水平者ASCVD风险明显增加[7]。

图1. LDL和Lp(a)的结构示意图[3]

Lp(a)：动脉粥样硬化心血管疾病独立危险因素

如图2所示，Lp(a)的致病机制包括促炎、促动脉粥样硬化、促血栓形成和促钙化作用[8]。越来越多的研究发现血浆Lp(a)是ASCVD潜在的重要危险因素。ASCVD患者的Lp(a)水平显著高于非患病人群，Lp(a)水平升高与心血管疾病的发生率和严重程度独立相关[9-10]。来自AIM-HIGH、JUPITER和LIPID三个研究13167例接受他汀类药物治疗的患者数据显示：即便LDL-C得到控制，Lp(a)的升高也会升高ASCVD风险，当LDL-C控制在90mg/dL以下，Lp(a)浓度为54.9mg/dL的加权风险比为1.61。可见Lp(a)在介导ASCVD事件中可能具有独立作用，值得我们进一步的关注[11]。

图2. Lp(a)的致病机制包括促动脉粥样硬化、促炎、促血栓形成和促主动脉钙化[8]

高Lp(a)的治疗手段有哪些？

常用降脂药物对Lp(a)的影响有限或具有明显的不良反应：他汀类药物可使Lp(a)水平升高；胆固醇吸收抑制剂和贝特类药物对Lp(a)的影响尚不确定；烟酸类、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂和激素治疗可降低Lp(a)水平，但有明显的不良反应。

现有可降低Lp(a)且较为安全的治疗手段主要有以下几种：

脂质分离术

脂质分离术是目前治疗Lp(a)升高的一种最有效的方法，其对于Lp(a)的降幅可达50%~70%[12]。但脂质分离术对所有含载脂蛋白B的脂蛋白有多重影响，其长期获益有待验证[4]。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂

PCSK9抑制剂正逐渐成为降脂的“新武器”。有证据显示PCSK9抑制剂可通过降低ApoA蛋白的转录调控和影响LDL受体活性，使Lp(a)水平下降[13]。

目前，中国已获批的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和英克司兰。依洛尤单抗和阿利西尤单抗可降低Lp(a)水平达25%30%[4]；英克司兰使Lp(a)降低15%26%[14]。首个国产自主原研的PCSK9抑制剂托莱西单抗在降LDL-C的同时，可显著降低Lp(a)，相比于安慰剂，其Lp(a)降幅在34%~50%之间[15-17]。CREDIT-1研究纳入中国非家族性高胆固醇血症患者共614名，随机接受托莱西单抗450mg Q4W、600mg Q6W或安慰剂治疗48周。结果显示，相比于安慰剂，托莱西单抗Q4W和Q6W给药分别显著降低LDL-C 65%和57.3%，显著降低Lp(a) 49.6%和42.3%。该研究结果于2023年9月发表于柳叶刀子刊上[15]。

相比于一般人群，杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者Lp(a)水平的升高更明显[18]。本文对PCSK9抑制剂在HeFH患者中降低Lp(a)水平的疗效进行了汇总[19]。如图3所示：不同PCSK9抑制剂降低Lp(a)的幅度不同，其中托莱西单抗对Lp(a)的降幅最明显（非头对头比较），但具体原因仍不清楚，这提示这我们后期需要更多的头对头试验去研究PCSK9抑制剂对Lp(a)降幅不同的原因。

图3.4种PCSK9抑制剂在HeFH患者的疗效数据。Q2W：两周一次；Q4W：四周一次；HAY：半年一次；TAF：托莱西单抗：ALI：阿利西尤单抗；EVO：依洛尤单抗；INC：英克司兰；n：样本数量

尚处于研发管线中的Lp(a)治疗药物

随着Lp(a)对心血管风险影响的逐渐明确，有数个专门针对管理Lp(a)的药物处于研发管线中。

小干扰RNA（siRNA）

siRNA与N-乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，被RNA诱导沉默复合物识别，并去除有义链，再与互补的mRNA结合并使其降解，从而阻止蛋白质翻译，进而抑制Lp(a)的产生。具体药物主要包括Lepodisiran[20]、Olapasiran[21]、Zerlasiran[22]等。

反义寡核苷酸（ASOs）

ASOs与N‑乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，选择性切割Apo(A)的mRNA，阻止蛋白质翻译，抑制Lp（a）的产生，如Pelacarsen等[23]。

小分子药物

口服小分子药物可通过阻断Apo(A)和ApoB100连接来抑制Lp（a）生成，如Muvalaplin[24]等。

结语

脂蛋白a（Lp(a)）是一种特殊的脂蛋白，其血清浓度升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。传统的降脂药物对降低Lp(a)作用不明显或具有严重不良反应，而脂质分离术和PCSK9抑制剂是现有能降低Lp(a)的有效手段。目前在研的siRNA、ASOs和小分子药物的初步临床试验显示其能显著降低患者Lp(a)水平且安全性良好，但这些在研药物尚处于早期研发阶段，还需要更大规模、时间更长的研究进一步验证其安全性和降低Lp(a)后对心血管事件的影响。