慢性肝病合并糖尿病患者，如何正确使用二甲双胍？

慢性肝病合并糖尿病患者，如何正确使用二甲双胍？

2型糖尿病（T2DM）与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）密切相关，两者互为因果，且均与肥胖及胰岛素抵抗有关。T2DM合并MAFLD时，在排除禁忌证后，可选择二甲双胍，起到缓解胰岛素抵抗的作用，在降低血糖的同时，还能改善脂肪肝，避免肝硬化等不良结局的出现。

T2DM与MAFLD的关系

糖尿病是一种常见的慢性疾病，目前已成为全球患病率增长最快的疾病之一，且90%以上是T2DM。最新数据显示，全球的T2DM患者约5.37亿，其中我国的T2DM人数居全球第一，约1.34亿，是心脑血管疾病的高危人群，导致死亡、残疾发生率大幅度增加。

而MAFLD是目前最普遍的慢性肝病，发病率近些年呈上升的趋势。MAFLD全球患病率大约为32.4%，我国多地区的成年人MAFLD患病率从10年前的15%已增长到最近的约30%。MAFLD的无症状病程通常很长，并可能导致脂肪性肝炎和肝纤维化，但尚无特异性药物干预。

T2DM会促进代谢紊乱而发生心脑血管疾病，而MAFLD是肝硬化前期的重要病变。T2DM与MAFLD两种疾病经常如影随形，这也是两者互为因果的结果。面对这类慢性肝病的存在，T2DM患者如何选择合适的降糖药，也成了一个值得考究的问题。

二甲双胍治疗MAFLD的机制及代谢特点

MAFLD通常伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是T2DM的根本病理基础。这也提示改善胰岛素抵抗是治疗T2DM/MAFLD共病患者的关键。

二甲双胍属于双胍类降糖药，能通过增强人体外周组织（肝脏、脂肪和骨骼肌）对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原异生，从而改善胰岛素抵抗。目前的研究认为，二甲双胍除了可以通过以上机制降低血糖外，还有助于减轻MAFLD，防止肝硬化的发生。

二甲双胍减轻脂肪肝的主要机制

1. 增加机体对胰岛素敏感性，促进外周组织摄取与利用葡萄糖，减少肝糖产生，抑制肝糖原异生；
2. 能抑制炎性因子的表达与释放，避免肝细胞的炎症反应；
3. 降低机体血清瘦素水平，避免肝脏纤维化；
4. 能促进脂质代谢，避免脂肪组织脂解成游离脂肪酸，进而防止肝细胞摄取游离脂肪酸等。

由此，二甲双胍可通过多种机制改善糖尿病患者的脂肪肝，缓解肝脏炎症反应，延缓肝脏纤维化的发生发展。

T2DM合并MAFLD患者选择降糖药时，二甲双胍如何应用？

对于二甲双胍会“伤肝”的说法，其实是混淆了二甲双胍使用的注意事项。

首先关注二甲双胍的代谢过程：

• 二甲双胍主要在肠上皮细胞和肝细胞中吸收和分布——在小肠，主要由质膜单胺转运蛋白（PMAT）和新型有机阳离子转运体1（OCTN1）摄取。在肝脏，由有机阳离子转运体1（OCT1）、有机阳离子转运体3（OCT3）协同转运血液中的二甲双胍至肝脏内代谢。这个过程中，二甲双胍在体内因具有稳定结构，不会结合血浆蛋白。
• 二甲双胍约有1.5 h的半衰期，其作用时间较短且主要由表达于肾脏刷状缘膜、肝细胞胆管侧膜的多药和毒素挤出蛋白（MATE）转运至机体尿液和胆汁，以原型发挥药效并排出体外；除通过肾小球滤过外，二甲双胍还可通过OCT2、OCT1等介导的肾小管分泌而清除。

如上所述，像其他药物一样，二甲双胍也要通过肝脏、肾脏代谢和排出，其中主要是肾脏，小部分经过肝脏代谢。二甲双胍总体耐受性良好，不良反应主要是胃肠道症状。

肝肾功能正常时，不会引起肝肾损伤；如果肝肾功能原本已经明显变差，则会影响二甲双胍在体内的代谢排出，在体内蓄积可引起“乳酸性酸中毒”。

但是，如果掌握好如下二甲双胍的禁忌证，乳酸性酸中毒是可以避免发生的：

1. 肝或肾功能不全的患者；
2. 重度缺氧时，如严重心、肺疾病患者；
3. 使用碘造影剂检查的前后48小时；
4. 发生糖尿病急性并发症如酮症酸中毒时，有或无昏迷时；
5. 严重感染或者外伤、大手术时。

现实中，在没有肝功能损伤的MAFLD患者中应用二甲双胍，二甲双胍药物治疗安全性较高，不会增加患者不良反应发生率。联用二甲双胍治疗T2DM合并MAFLD的患者，改善患者BMI、HOMA-IR水平以及血脂、血糖水平，还能减少对肝肾功能的损害。

也有研究表明，在合并肝功能不全的患者中，联合保肝药熊去氧胆酸与二甲双胍时，能起到协同作用，在缓解脂肪肝的同时，还能改善肝功能不全。主要源于二甲双胍可通过对患者血脂代谢进行调节，减轻胰岛素抵抗现象，也有助于肝功能的改善，减少肝脏脂肪含量。而且，在老年T2DM合并MAFLD的患者中，二甲双胍同样可有效降低血糖、减轻脂肪肝，且基本不对肝功能产生不良影响。

总之，对于T2DM合并MAFLD患者，二甲双胍可改善肝脏脂肪变性和炎症，也能够改善肝脏纤维化程度，还可以抑制肝细胞癌的发展，且安全性较高。