关于医院超药品说明书用药的伦理思考

关于医院超药品说明书用药的伦理思考

超药品说明书用药是国内外临床用药中普遍存在的现象，不同国家对其有着不同的管理现状，同时也存在着诸多的伦理学问题。因此，临床医生在超说明书用药时，尤其要注意以下问题：（1）该医疗实践不是为了试验研究，而仅仅是为了患者的利益考虑；（2）该医疗实践必须获取患者的知情同意，签订知情同意书。

引言

超药品说明书用药[1]（off-lable uses），又称药品未注册用法，是指药品使用的适应症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。药品未注册用法的具体含义包括“药品剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同的用法”。如今，超说明书用药现象是国内外临床用药中普遍存在的问题，它不仅增加了患者的用药风险，同时也更容易引发医疗纠纷和医患矛盾。在英国，约20%的医疗机构存在超说明书用药情况，且此比例在特殊人群中更高[2]。在美国，大约有21%的门诊处方存在超适应症使用药物[3]。在瑞典，来自其2007年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究数据显示其超说明书用药发生率为13.5%[4]。在中国，发生于2010年9月10日上海市某医院的116名患者因注射使用阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）治疗老年湿性黄斑变性时，其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状，此“上海眼药门事件”也将超说明书用药带来的危害暴露于公众视野之内[2]。

至今，我国对超说明书用药问题尚无明确立法，其合理性和必要性也一直广受争议和讨论[5]，这致使医生和药师在面对超说明书用药问题时深受困扰。因此，如何正确把握超说明书用药以及超说明书用药中涉及的伦理问题都值得我们深思。

关于超说明书用药的认识

国家食品药品监督管理局（CFDA）规定：药品说明书是药品生产企业提供的，经国家药品监督管理部门批准，包含药品的安全性、有效性等重要科学数据、结论及信息，用以指导安全、合理使用药品的技术性资料，是判断用药行为是否得当的最具法律效力的文书，是医师开具处方以及药师审核处方的依据[6]。通常在美国，某一药品在上市前都需要向食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提供药品适应症相关的安全性和有效性数据，全部数据的获得大约需要经历10年。制药企业在药品上市后若要更改说明书，更需要为药品新的用法提供大量的安全性和有效性数据，这些数据需要再次经过FDA严格的审查。在此过程中，需要投入更多的时间和金钱。因此，药品说明书中包含的该药品的治疗信息是有限的、相对滞后的。同时，临床医生在长期的医疗实践中或者通过查阅文献、专业讨论后知晓了“药品说明书之外的用法”，并将此种用法广泛的用于临床过程中，于是就逐渐出现了“超说明书用药”这种临床现象，主要涉及：（1）说明书未提及特殊人群（如妊娠期妇女、儿童和老年人等）用药信息或超出年龄范围用药；（2）超适应证用药；（3）超用法用量用药；（4）禁忌证用药。因此，超说明书用药现象的存在具有一定的合理性和必要性。免疫抑制剂环孢素就是一个很好的例子。1997年第51版《Drug Facts and Comparisons》中批准的说明书用法是用于预防肾、肝、心脏的同种移植后的排斥反应，临床医生将其用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后的排斥反应则属于超说明书用药。随着医学信息的不断更新，2003年57版《Drug Facts and Comparisons》中批准的说明书用法中新增加了环孢素用于银屑病、类风湿性关节炎的治疗，而用于预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后的排斥反应在临床过程中仍然属于超说明书用药。正是随着临床经验的积累和临床试验的验证，才不断推动了药品说明书的更新，也不断扩展了“超说明书用药”。事实上，相关的法律法规要求临床医生尽可能按照说明书用药，否则面临法律风险。然而，医学实践的不断发展与药品说明书内容更新滞后的矛盾导致超说明书用药行为不可避免。那么，不同国家对于超说明书用药的现象是如何管理呢？

国内外对超说明书用药的管理现状

国外现状

目前，全球对超说明书用药立法的国家共7个[7-8]，分别是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外，其余六国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。在明确超说明书用药责任的国家中，主要责任仍由医务人员承担。

国内现状

我国制定了多部关于药品临床使用的相关法律法规，主要有：《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《药品说明书和标签管理规定》，都明确规定了临床需严格遵循药品说明书。但迄今为止，中国对“超说明书用药”尚无统一概念，也未明确立法，仅有广东省药学会于2010年3月出台了《药品未注册用法专家共识》[2]，它仅是一个地区性的指导文件，它成为我国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范。但是该共识的使用具有区域性与局限性，它的使用前提必须同时具备以下条件：（1）在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；（2）用药目的不是试验研究；（3）有合理的医学实践证据；（4）经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；（5）保护患者的知情权。这份由学会发布的《专家共识》不具备法律的强制效力，更偏向于学术探讨，但属于一次有益的尝试，它目前是各医院管理的重要参考依据。这份《专家共识》认为，在根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的资料，同时出于对患者利益的考虑等前提下，超说明书用药是合理的[9]。

超说明书用药涉及的伦理问题及应对措施

正是因为各国对超说明书用药的管理现状不同，故超说明书用药在临床使用中存在着诸多的问题与困扰，如：药品的安全性和有效性、医疗责任、药品报销问题，尤其是伦理学问题。《赫尔辛基宣言》明确称：当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。另外，“医生应对患者负责[10]”是医疗实践的行为规范，这句话包括两层含义：（1）医生有权使用新的治疗方法；（2）患者具有知情权，医生和患者的权利可通过知情同意书统一起来[11]。当临床医生在超说明书用药时，要求医生的用药目的不是试验研究，各种医疗决定都是为了患者的利益，都是从患者角度出发，医生必须保证患者的受益远大于可能出现的风险。

知情同意书是医学实践中保护患者与医生的主要措施，也是医学伦理学的基本原则，分为“知情告知”和“同意签字”两部分，所谓“知情告知[12]”，是指让患者知晓和明了与医学实践有关的必要信息，而“同意签字[12]”是指患者自愿确认其同意参加该医学实践的过程。知情同意书要遵循“充分告知、完全理解、自主选择”的基本原则。在临床医疗活动中，医生处于知识的主动地位，而患者处于知识的被动地位，医患沟通交流是充分知情和完全理解的前提，医生在给予患者充分告知的前提下，使患者达到完全理解，从而才能让患者真正行使自主选择的权利，也能充分体现医学伦理学的原则。因此，在超说明书用药过程中，医生须提前向患者进行以下信息的告知，但并不仅局限于如下信息：（1）患者的病情，常规使用药品、超说明书用药药品、治疗效果、不良反应、禁忌症及注意事项、利益与风险等。告知信息举例：您的病情，目前临床常规使用药品并不理想。在充分考虑药品不良反应、禁忌症、注意事项，权衡患者获得的利益大于可能出现的危险，我们认为被告知药品的未注册用法是您目前的最佳治疗方案。（2）根据国内外相关法律法规，药品未注册用法是医师、药师所享有的一种国际通行职业权利，也是一种合法的用药行为，但需要具备某些具体要求。（3）药品未注册用法不是用于临床试验或科研目的，否则患者有权利拒绝接受。（4）患者有权利要求医师、药师用通俗的语言对本知情同意书所载内容进行讲解，在医师、药师讲解后患者也有权利提问，并应当得到客观、科学的回答。（5）患者已经被告知并理解，使用被告知药品可能发生意外或如下不良反应。（6）如果发生医疗意外情况或上述不良反应，医生将按有关诊治常规积极救治病人，使您尽快地康复。医生通过对患者上述信息的告知和承诺，最终获得患者是否同意参加该医学实践的文件证明—知情同意书。如今，知情同意书在临床医疗活动中越来越重要，通过医患交流，让患者在充分知情、完全理解的基础上，对诊治方案做出自主选择，把临床医疗活动中的技术伤害、行为伤害和经济伤害降低到最低程度，做到以最小的损伤代价保证患者取得最大利益，这才是真正意义上实现患者的知情同意权[13]。

总之，超说明书用药具有其合理性与必要性。为保障患者用药安全，同时规避医疗机构和医务人员的执业风险，我国需尽快出台相应法规，以规范临床超说明书用药行为。同时，临床医生在超说明书用药时，尤其要注意以下问题[10]：（1）该医疗实践不是为了试验研究，而仅仅是为了患者的利益考虑；（2）该医疗实践必须获取患者的知情同意，签订知情同意书。