如何应对体外循环围术期炎症？乌司他丁展现独特优势
如何应对体外循环围术期炎症？乌司他丁展现独特优势
体外循环技术在心脏手术中广泛应用，但其引发的炎症反应可能影响患者康复。乌司他丁作为一种多维抗炎药物，在体外循环围术期的应用展现出独特优势。本文将深入探讨乌司他丁的药理学机制、临床应用策略及其在改善临床结局方面的潜在影响。
什么是体外循环技术？
体外循环技术作为心血管外科手术中的一项关键辅助手段，已被广泛运用于各类复杂心脏手术过程中。该技术通过将患者血液引流至体外循环系统中进行氧合与灌注，从而在手术操作期间维持机体各器官的血液及氧供。
随着心血管外科手术技术的飞速发展，临床医师日益认识到体外循环在确保手术顺利进行的同时，亦可能对患者产生一系列不良反应及并发症。在体外循环过程中，血液与人工材料的接触易导致内皮细胞损伤，促使炎症细胞的激活和细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等。此外，体外循环还会导致活性氧的积累，这进一步加重了炎症反应[1]。上述炎症标志物的升高与术后并发症的发生率呈正相关。在心脏手术中，较高的IL-6和TNF-α水平多与术后心脏功能不全、肾功能下降等不良结局相关。炎症反应还可能影响患者的疼痛管理和康复进程，导致术后恢复时间延长。鉴于此，针对体外循环引发的术后炎症反应进行有效控制与缓解，已成为优化患者术后康复质量和缩短恢复期的关键策略。
乌司他丁的药理学机制及抗炎机理
乌司他丁（Ulinastatin，UTI）是一种自尿液当中提取的天然胰蛋白酶抑制剂，由143个氨基酸残基组成，其相对分子质量约为67 kD。在生理条件下，UTI的前体物质由肝脏合成，随后通过酶的催化作用水解，释放出具有生物活性的乌司他丁分子。UTI在结构蛋白主骨架上含有两个Kunitz型结构域，能够有效抑制多种蛋白，糖类，脂类等多种水解酶的活性。除此之外，UTI还具有2条功能糖链，使得它具有稳定溶酶体膜等膜稳定作用和减少炎症因子释放作用。多项研究证实，具备活性的UTI能够显著降低炎症细胞因子的表达水平，并有效抑制炎症介质的产生。在体实验提示，UTI能够显著提升抗氧化应激相关的生物标记物——超氧化物歧化酶水平，同时降低促氧化应激相关的生物标记物——丙二醛的含量及其活性氧的积累。在临床实践中，外源性UTI的应用已广泛展开，用以治疗多种疾病。UTI在治疗胰腺炎，急性循环衰竭（休克），以及多器官功能障碍综合征（MODS）等方面已展现出显著的治疗效果。药代动力学研究表明，UTI在血浆中的半衰期约为40分钟，而肾脏是其主要的代谢和排泄部位。
乌司他丁如何应用于体外循环下心脏手术的患者？
目前文献中报道的有效的乌司他丁的应用策略主要由以下几种：
- 麻醉诱导后：直接静脉泵入100万U乌司他丁[2]；通过50毫升生理盐水静脉给予5000 U/kg UTL，分20分钟输注[3]；
- 在体外循环开始时给予乌司他丁2×104 U/kg[4]；
- 针对主动脉夹层手术患者：在麻醉诱导后、主动脉阻断前和主动脉阻断解除后3个时间点接受总剂量为20000单位/kg的乌司他丁[5]；
- 在主动脉阻断前给予5000 U/kg乌司他丁[6]；
- 转入ICU后，给予乌司他丁20000U/kg加生理盐水稀释至50ml后静脉推注[7]。
这些应用策略对比而言，相比于5000 U/kg，20000U/kg为总剂量单位的应用策略效果更佳。
乌司他丁如何与其他药物联用？
乌司他丁与生长抑素的联合应用（剂量为20万单位每8小时静脉滴注UTI，同时持续静脉滴注250微克/小时生长抑素，持续72小时）显著下调了TNF-α、CRP、IL-6以及CD8+T细胞数量等炎症反应指标[8]。此外，该治疗还改善了血流动力学参数，包括平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP），并促进了患者的临床结局的改善；通过结合乌司他丁与其他免疫调节剂，如胸腺肽α1（麦普新）（常规治疗+乌司他丁60万U/day，迈普新3.2 mg/day，连续7天），能够有效改善脓毒症患者的病死率[9]。相比于单用，乌司他丁和氨甲环酸联合治疗（术前通过静脉注射氨甲环酸剂量为15 mg/kg体重，并在手术期间通过静脉输注氨甲环酸维持剂量为15 mg/kg体重每小时，直到手术结束+麻醉诱导后通过内颈静脉静脉注射一半剂量的乌司他丁剂量为1.2×104 U/kg；另一半则加入体外循环预充液中）可减少心脏瓣膜置换术患者的术后出血和缩短术后住院时间[10]。
此外，在动物实验中，乌司他丁与其他药物联用也展现出其治疗效果，乌司他丁在脓毒症动物模型中与亚安培南复方制剂的联合应用显示出其在控制感染和减轻炎症反应方面的潜力，乌司他丁与右美托咪定联用时，能提升肝缺血再灌注大鼠抗氧化应激蛋白水平，降低炎症因子浓度，抑制肝细胞凋亡。但目前尚未用于临床实践；
乌司他丁使用安全性如何？
目前所报道的乌司他丁的使用的不良反应较少。乌司他丁的不良反应发生率为0.8%，且大多数不良反应为轻微的肝功能异常、血小板减少和皮疹等[11]。此外，在一项针对ICU内脓毒症或脓毒性休克患者的研究表明，乌司他丁治疗能显著降低患者的28天死亡率，并且在治疗过程中未观察到严重的不良反应事件。然而在联合用药相关不良反应目前仍未知，因此，尽管乌司他丁的安全性较高，但在临床应用中仍建议进行严密监测。
目前文献报道乌司他丁疗效如何？
乌司他丁目前已被证实能够有效减少心脏手术后患者的出血量及降低输血需求。其通过抑制异常纤溶作用，从而降低术后D-二聚体水平，维持血液系统稳态。此外，乌司他丁在急性呼吸窘迫综合症患者治疗中对肺损伤具有显著的缓解效果，能够减少患者的机械通气依赖。同时，该药物还对其他器官功能产生积极影响，应用UTI能提升抗氧化应激蛋白水平，降低炎症因子浓度，并改善急性肝衰竭患者的肝功能指标。在心脏手术患者中，乌司他丁的应用显著降低了围术期急性肾损伤的发生率。此外，乌司他丁的应用显著缩短了重症监护病房（ICU）停留时间及机械通气时间，有助于降低医疗成本。乌司他丁还能显著改善重症患者并发症的发生率和28天生存率，尤其是在感染和器官功能衰竭等严重并发症的发生率上，此类保护性作用的机制可能与乌司他丁的抗炎属性以及对免疫反应的调控功能密切相关。
为什么专家共识对乌司他丁的推荐等级为2a?
回顾乌司他丁与体外循环相关文献中，大部分研究均认为术中使用乌司他丁可在短时间内降低炎症因子水平，改善患者术后氧合功能。部分研究进一步指出，乌司他丁能够改善术后肺功能，缩短术后呼吸机支持及重症监护病房（ICU）停留时间，在肺保护方面展现出显著的治疗优势。此外，该药物对术后患者的其他临床参数，包括ICU停留时间、机械通气时间、术后住院时间、出血量和输血量、肺功能指标等，均呈现出不同程度的积极改善。尽管如此，也存在部分研究在上述指标上未观察到一致性的积极效果，但并未发现任何显著的风险。长期随访研究结果显示，乌司他丁的应用对远期（10年随访期）主要不良结局和死亡率未产生显著性影响[2]。综合考量上述研究结果，共识将乌司他丁的推荐等级定义为2a级。
专家点评
乌司他丁作为一种天然胰蛋白酶抑制剂，通过抑制丝氨酸蛋白酶活性、调控炎症因子（如TNF-α、IL-6）及抗氧化应激，在体外循环围术期的炎症管理中展现出独特优势。现有证据表明，其应用可有效降低术后炎症标志物水平，改善肺功能、缩短机械通气及ICU停留时间，并减少急性肾损伤等并发症，针对不同临床状况的个体化剂量调整，可进一步优化治疗效果。此外，与生长抑素、胸腺肽α1等药物的联用进一步增强了抗炎与器官保护作用，提示其在多靶点干预中的潜力。
然而，目前研究仍存在局限性：部分临床指标改善效果不一致，长期随访（如10年）未显示对主要不良结局或死亡率的显著影响，且联合用药的安全性数据尚不充分。基于现有证据的异质性，专家共识将其推荐等级定为2a级，强调其在短期临床获益中的价值，但需结合个体化评估使用。未来需通过高质量随机对照试验，进一步验证乌司他丁在不同手术类型、剂量策略及联合方案中的长期疗效与安全性，同时探索其在免疫调节与器官保护中的深层机制，以优化临床应用决策。总体而言，乌司他丁为体外循环相关炎症反应的防控提供了重要工具，但其全面价值的实现仍需更多循证支持。
金振晓
中国人民解放军空军军医大学第一附属医院心血管外科体外循环与体外生命支持专业负责人，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。中国生物医学工程学会体外循环分会副主任委员、陕西省生物医学工程学会体外循环专业委员会主任委员、《中国体外循环杂志》副总编。以第一完成人承担军队重大研发计划课题1项、国家自然科学基金2项、国家“十二五”科技支撑计划子课题1项，陕西省海外合作课题1项，陕西省社会发展攻关课题2项。获得国家科学技术进步二等奖1项、中华医学科学技术一等奖1项、陕西省科学技术一等奖1项、陕西省科学技术二等奖1项。
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11.乌司他丁日本说明书（2011版）。