2024诺奖加持，从“微小”到“伟大”的miRNA何以站上科学世界C位

2024诺奖加持，从“微小”到“伟大”的miRNA何以站上科学世界C位

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆，以表彰他们在microRNA发现及其在转录后基因调控中作用研究方面的贡献。这一发现不仅揭示了基因调控的新维度，也为疾病诊断和治疗提供了新的思路。

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们在microRNA发现及其在转录后基因调控中作用研究方面的贡献。这一发现不仅揭示了基因调控的新维度，也为疾病诊断和治疗提供了新的思路。

Victor Ambros教授，1979年从美国麻省理工学院获得博士学位，1979-1985年在麻省理工学院做博士后。目前是美国麻省大学医学院的自然科学教授。他因在哈佛大学进行了这项研究并因此获得诺贝尔医学奖。Gary Ruvkun，1982年从美国哈佛大学获得博士学位，他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI，目前是遗传学教授。

复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学生物医学研究院基因组学与表观基因组研究所常务副所长于文强教授在接受采访时表示：“microRNA的发现已经在诺贝尔奖提名中出现了多次，这次能获奖，我们感到既是在意料之中，也可以说是意料之外。”

microRNA又可以称之为miRNA或微小RNA，是一类长度约20个碱基的小RNA，它对基因调控起到至关重要的作用，如果基因调节出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等严重疾病。

Victor Ambrose和Gary Ruvkun发现了microRNA，这是一类新的微小RNA分子，在基因调控中起着至关重要的作用。他们在秀丽隐杆线虫中的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理。事实证明，这对包括人类在内的多细胞生物至关重要。MicroRNAs被证明对生物体的发育和功能至关重要。

早在1993年，Victor Ambros就已经发现miRNA，当时他是在线虫中发现了第一个miRNA lin-4。他发现突变lin-4的成年线虫，长出幼嫩的皮肤，而突变掉lin-14的幼年线虫，则会长出皱皱的皮肤，原因竟是在线虫中lin-4可调控lin-14并抑制它的表达。Lin-14蛋白在幼年线虫中大量富集，而在成年线虫中大量减少。所以突变掉lin-4后，lin-14会增加，Lin-14蛋白的大量富集会使得成年线虫长出幼嫩的皮肤。“30多年前，安布罗斯在做实验时就发现，在线虫中突变不同的基因片段，幼年线虫的柔嫩皮肤变得又老又皱，而老年线虫的皮肤竟然变得又嫩又软。”于文强教授介绍，这提示人类从基因层面以及表观遗传角度有可能创造与时间抗衡的办法。

microRNA 的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的新维度。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画 Mattias Karlén

随着miRNA研究的不断深入和深度测序技术的发展，越来越多的证据表明，miRNA不仅定位于细胞质，而且也存在于其他细胞器中，miRNA的不同细胞定位影响miRNA的功能。在肌细胞形成过程中特异表达的miR-1可以进入线粒体并在线粒体中促进特定靶基因的翻译；还有研究发现神经干细胞中存在大量定位于细胞核中的miRNAs，如miR-19、miR-320、miR-339、miR-374等，但是这些核内miRNAs的调控机制并不清楚。

复旦大学于文强教授课题组前期的工作中也发现定位于细胞核中的miR-3179被证实能激活邻位基因ABCC6 和 PKD1P1，核内miR-24-1能激活靶基因FBP1和FANCC的表达。基于此，于文强教授团队提出了“NamiRNAs—增强子—靶基因激活理论”，揭示miRNAs在细胞核中通过增强子发挥正向调控基因表达的作用；于教授团队后期的研究工作还发现定位于细胞核中的miR-339可以靶向增强子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌细胞增殖生长，为肿瘤的治疗提供潜在的治疗策略和线索，同时为miRNAs的调控功能研究提供新视角。

遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的传递。所有细胞的 DNA 中存储着相同的遗传信息，需要对基因活性进行精确的调节，从而让正确的基因集在特定的细胞类型中一同处于激活状态。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画 Mattias Karlén

于文强教授更愿意把miRNA称为“细胞命运转化的调控者”。“以肿瘤为例，从正常细胞转化为肿瘤细胞，细胞之间的身份转换过程中，miRNA的调控机制还有太多需要投入研究的地方。下半场miRNA激活将唱主角，基于NamiRNA-增强子-基因激活理论，我们认为激活基因是miRNA最主要的功能，而抑制基因只是miRNA微调。”

“当前，miRNA的研究可以说呈现出了白热化的状态，不管是什么研究方向，科研工作者纷纷挤入miRNA研究之门，目前能查阅到的文献就超过17万篇，主要研究方向聚焦在生长发育、肿瘤领域等研究。”于文强教授说，随着研究的不断深入，miRNA在肿瘤发生发展过程中的重要作用也不断被揭示出来，肿瘤细胞十大特征的维持，均有miRNA参与。

值得注意的是，近两年的诺贝尔生理学或医学奖都颁给了RNA方向的研究，再次说明RNA分子的重要性。这不仅是对RNA领域研究成果的高度认可，也预示着RNA研究正迎来一个前所未有的黄金时代。从RNA的结构解析到功能研究，从基础科学到临床应用，RNA研究正在不断拓展和深化。

miRNA的发现，为人类探索生命现象本质及普遍规律发挥巨大作用，也是基因调控领域获得的第6个诺贝尔奖，而过去三年的诺贝尔生理学或医学奖都都聚焦在与基因相关的研究领域，充分表明了其在医学应用上的巨大潜力和实际影响，尤其是在疾病诊断和治疗方面。科研的力量将“看不见”的知识转化为实际的生产力，而持之以恒的创新坚守则让更多的科研成果惠及人类。正如安布罗斯曾写下的展望，到未来更成熟阶段，生物化学和遗传学研究将揭示miRNA调控机制和生物学非凡的复杂性，带来更令人满意答案，最终帮助人类更科学地认识生命。