两篇顶刊论文开发阿尔茨海默病新疗法，精准清除神经元内毒性tau蛋白
两篇顶刊论文开发阿尔茨海默病新疗法，精准清除神经元内毒性tau蛋白
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是大脑神经元中两种蛋白质的错误折叠和积累：tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）。虽然针对Aβ蛋白的抗体疗法已经获得FDA批准，但tau蛋白的治疗仍然是一个挑战。近日，剑桥大学的研究团队在Cell和Science期刊发表两篇研究论文，开发了两种基于TRIM21蛋白的新型疗法，能够精准清除神经元内的毒性tau蛋白聚集体，同时保留健康tau蛋白的功能。
tau蛋白与阿尔茨海默病
在阿尔茨海默病患者的大脑神经元中，tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）会发生错误折叠并积累成聚集体。Aβ蛋白聚集体主要在神经元之间形成，而tau蛋白的“缠结”则主要在神经元内部形成，与疾病进展过程中的认知功能下降密切相关。
治疗性抗体很难进入细胞内部接触tau蛋白，其他靶向细胞内tau蛋白的治疗方法，如反义寡核苷酸（ASO），虽然能减少细胞内tau蛋白，但会同时清除健康的tau蛋白，可能产生长期副作用。
TRIM21蛋白的发现与应用
剑桥大学的研究团队利用了一种名为TRIM21的独特蛋白质，该蛋白在免疫系统中发挥作用。当结合了抗体的病毒进入细胞时，TRIM21会检测到其存在，并将其标记为“垃圾”，然后交给细胞中的“垃圾槽”——蛋白酶体进行销毁。
2023年3月，该团队在Science期刊发表论文，证实了TRIM21可以被重新利用来破坏阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集体。通过将与病毒结合的抗体替换为与tau蛋白结合的抗体，TRIM21被重新定向，将tau蛋白聚集物发送到蛋白酶体并将其破坏。
新型“特洛伊木马”疗法
在这两项最新研究中，研究团队利用TRIM21创建了两种靶向tau蛋白聚集体的新疗法。
- RING-nanobody疗法：将结合tau蛋白的纳米抗体与TRIM21-RING融合，这些纳米抗体携带了TRIM21-RING靶向tau蛋白，当tau蛋白形成聚集体时，导致TRIM21-RING被激活，从而诱导聚集体降解。
- RING-bait疗法：将TRIM21-RING连接到tau蛋白本身，与RING连接的tau蛋白充当诱饵，当tau蛋白聚集物将其合并，TRIM21-RING也被合并，一旦多个“RING-bait”被合并到tau蛋白聚集体中，它们就会被激活并导致整个聚集体被降解。
初步的细胞实验显示，这两种基于TRIM21的疗法能够清除细胞中的tau蛋白缠结，而且“健康”tau蛋白没有受到破坏。
实验结果与展望
研究团队使用腺相关病毒（AAV）载体将这些新疗法递送到大脑内的细胞中。实验结果显示，在含有tau蛋白聚集体的老年小鼠中，治疗组小鼠大脑神经元中tau蛋白聚集体显著减少。
更重要的是，在接受了“RING-bait”疗法的tau蛋白病小鼠中，它们的神经退行性病变症状进展减缓，运动功能得到显著改善。
研究团队表示，“RING-bait”的美妙之处在于其广泛的适应性，以及解决其他以病理蛋白聚集体积累为特征的疾病的潜力，例如运动神经元疾病中的TDP43蛋白聚集、帕金森病中的α-突触核蛋白聚集。因此，“RING-bait”有望开发出直接靶向这些疾病聚集过程的未来疗法。
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