靶向维生素B3代谢重编程：一种对抗化疗耐药性癌症的纳米治疗策略
靶向维生素B3代谢重编程：一种对抗化疗耐药性癌症的纳米治疗策略
在癌症治疗领域，化疗耐药性和免疫逃逸一直是亟待解决的重大问题。近期，上海交通大学医学院研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了一项重要研究成果，提出了一种靶向维生素B3（VB3）代谢重编程的纳米治疗策略，为对抗化疗耐药性癌症提供了新的解决方案。
研究背景与意义
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中扮演着多重角色，它们不仅通过分泌细胞外基质成分形成物理屏障，阻碍药物渗透和免疫细胞浸润，还通过分泌多种细胞因子和趋化因子，促进癌症干细胞（CSCs）的维持和富集，从而加剧化疗耐药性和免疫抑制。然而，直接清除CAFs可能带来副作用，如增加癌症的侵袭性和转移性。因此，开发能够精细调控CAFs功能的策略显得尤为重要。
创新性纳米治疗策略
研究团队设计了一种类双子星纳米粒子（Gemini-like NPs），这些纳米粒子能够特异性靶向CAFs，通过干扰烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）的表达，重编程CAFs的VB3代谢途径，进而改变肿瘤微环境，恢复肿瘤对化疗药物的敏感性，并激活抗肿瘤免疫反应。
图1. 水凝胶递送gemini样纳米粒子治疗耐药肿瘤的方案
研究团队首先合成了介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）作为核心，分别装载了针对NNMT的siRNA（siNNMT）和化疗药物（如表柔比星，EBN）。随后，这些纳米粒子分别被CAFs膜和癌细胞膜伪装，形成siNNMT-CAF和Chemo-CC两种纳米粒子。透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）分析显示，纳米粒子具有良好的形态和粒径分布，且细胞膜伪装显著增强了纳米粒子的靶向性和细胞摄取效率。
实验结果与展望
在体内外实验中，研究团队分别评估了siNNMT-CAF对CAFs的代谢重编程效果和Chemo-CC对癌细胞的直接杀伤作用。结果表明，siNNMT-CAF通过下调NNMT的表达，显著恢复了CAFs中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平，进而引起染色质重塑和基因表达谱的变化。这些变化导致CAFs形态趋于正常，减少了促肿瘤因子的分泌，如IL6、IL8等。
在多种化疗耐药性癌症模型（包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌）中，单次注射装载有纳米粒子的水凝胶显著抑制了肿瘤生长，并促进了肿瘤的长期消退。特别地，siNNMT-CAF与化疗药物联合使用时，表现出了显著的协同作用。化疗药物能够直接杀伤肿瘤细胞，而siNNMT-CAF则通过改变肿瘤微环境，提高了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
研究还发现，治愈的小鼠在肿瘤再挑战时表现出强烈的抗肿瘤免疫记忆反应。中心记忆T细胞（Tcm）和肿瘤浸润T细胞的比例显著增加，表明纳米治疗策略不仅直接针对肿瘤细胞和CAFs，还激活了宿主的抗肿瘤免疫反应，为长期保护提供了基础。
未来展望
本研究通过创新的纳米治疗策略，成功地将VB3代谢重编程应用于对抗化疗耐药性癌症。这一策略不仅解决了直接清除CAFs可能带来的副作用问题，还通过联合化疗药物递送，实现了对肿瘤细胞的直接杀伤和对肿瘤微环境的精细调控。
未来研究可以进一步探索纳米粒子的生物相容性和安全性，优化纳米粒子的制备工艺和表面修饰策略，以提高其在临床应用中的效果和可行性。此外，针对不同类型的癌症和患者群体，开展更大规模的临床试验，以验证纳米治疗策略的普遍适用性和长期疗效。
靶向维生素B3代谢重编程的纳米治疗策略为对抗化疗耐药性癌症提供了一种新的、有前景的方法。通过特异性靶向CAFs并重编程其代谢途径，这一策略成功改变了肿瘤微环境，恢复了肿瘤对化疗药物的敏感性，并激活了抗肿瘤免疫反应。未来随着研究的深入和技术的不断进步，这一策略有望在癌症治疗中发挥更重要的作用。