FLAURA2和FLOWERS研究：EGFR突变NSCLC治疗迎来联合治疗新时代
FLAURA2和FLOWERS研究：EGFR突变NSCLC治疗迎来联合治疗新时代
肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关主要死亡原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 80%~85%。随着精准医学的持续发展，NSCLC 治疗已进入基于分子亚型的精准靶向治疗时代。对于 EGFR 突变的晚期 NSCLC，EGFR-TKI 靶向治疗已成为当前的标准治疗方案。尤其是三代 EGFR-TKI 奥希替尼，基于 FLAURA 研究中的显著无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，其已成为 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗优选方案。
「路漫漫其修远兮」，肺癌治疗的探索征程从未停止。继 FLAURA 研究之后，奥希替尼联合化疗的 FLAURA2 研究和奥希替尼联合 MET 抑制剂的 FLOWERS 研究（CTONG2008）再奏凯歌，推动了驱动基因阳性 NSCLC 由靶向单药时代迈向靶向联合时代。此次特邀广东省人民医院李安娜教授解读 FLAURA2 研究和 FLOWERS 研究（CTONG2008）数据，探讨 EGFR 突变 NSCLC 精准靶向联合治疗进展。
「先驱者」，FLAURA2 研究开启 EGFR 突变 NSCLC 靶化联合新模式
近年来，伴随着 EGFR-TKI 的更新迭代，EGFR 突变晚期 NSCLC的生存时间不断延长。然而，尽管以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKI 刷新了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效数据，但单药治疗已达疗效瓶颈，临床上亟需更为有效的治疗策略以突破疗效边界。既往临床研究显示，一代 EGFR-TKI 联合化疗的疗效优于 EGFR-TKI 单药，这为进一步提升奥希替尼治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的临床获益指引了新的方向。
FLAURA2 是首个探讨三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合化疗 vs 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的全球多中心、开放标签、随机 Ⅲ 期临床试验。首次中期分析结果显示，无论是研究者评估，还是盲态独立评审委员会（BICR）评估，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗均显著延长患者的 PFS 约 9 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%；OS 也呈明显获益趋势（NR vs 36.7 个月；HR=0.75；P=0.0280）。
对于预后较差的 L858R 突变和中枢神经系统（CNS）转移患者，奥希替尼联合化疗的表现同样亮眼。在 L858R 突变患者中，相较奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组中位 PFS 显著延长近 11 个月（24.7 个月vs 13.9 个月；HR=0.63）；同时观察到明显的 OS 获益趋势（HR=0.72）。在 CNS 转移患者中，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组中位 PFS 延长约 11 个月（24.9 个月vs 13.8 个月；HR=0.47）；且中位 CNS PFS 长达 30 个月（30.2 个月vs 27.6 个月，HR=0.58），颅内病灶完全缓解（CR）率更高（59% vs 43%） 。
FLAURA2 研究的「大获全胜」，充分证实联合治疗模式在驱动基因突变 NSCLC 治疗中的可行性，为更多联合方案的探索打下了坚实的基础。
「海阔凭鱼跃，天高任鸟飞」，近期，奥希替尼联合 MET 抑制剂赛沃替尼 vs 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变合并原发 MET 异常晚期 NSCLC 的多中心 FLOWERS 研究（CTONG2008）的中期分析数据入选 2024 世界肺癌大会（WCLC）Late-Breaking Abstract（LBA），由广东省人民医院杨衿记教授在全体会议主席专题研讨会专场中，以口头报告的形式向全球肿瘤专家学者作精彩分享。
相关临床前和临床证据表明，MET 扩增/过表达可能介导对 EGFR-TKI 的原发性耐药，导致 EGFR-TKI 单药治疗疗效不佳。因此，新发 MET 扩增/过表达、EGFR 突变阳性初治晚期 NSCLC 患者亟需更为有效的一线治疗方案。奥希替尼联合赛沃替尼的双重靶向治疗方案在肺癌类器官（LCO）药物测试中显示出强大的抗肿瘤活性，为此类患者的一线治疗打开新思路。基于此，奥希替尼联合赛沃替尼双靶方案一线治疗 EGFR 突变合并原发 MET 异常晚期 NSCLC 的 FLOWERS 研究（CTONG2008）应运而生。
突破历史，双靶联合
FLOWERS 研究（CTONG2008）是一项在中国开展的 Ⅱ 期、前瞻性、开放标签、双队列、随机、多中心临床试验，也是全球首项探索奥希替尼联合赛沃替尼 vs 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变合并原发 MET 异常晚期 NSCLC 患者的前瞻性随机对照 Ⅱ 期研究。
研究共纳入 44 例符合入组标准的患者，按 1:1 的比例随机分组接受奥希替尼（80 mg QD）单药治疗（N=23）或奥希替尼（80 mg QD）联合赛沃替尼（300 mg BID）治疗（N=21）。在奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为 MET 阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗。主要终点为研究者根据 RESIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括 PFS、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、OS 和安全性等。
双重出击，全面获益
数据截止至 2024 年 5 月 28 日，中位随访时间为 8.2 个月，与奥希替尼单药组相比，奥希替尼+赛沃替尼组的 ORR（90.5% vs 60.9）大幅提升，DCR（95.2% vs 87.0%）也更高。同时随着随访时间的延长，奥希替尼+赛沃替尼组表现出更深入、更持久的缓解。
图 2. FLOWERS 研究（CTONG2008）的缓解情况
至数据截止时，尽管 PFS 数据尚不成熟（数据成熟度：29.5%），但初步 PFS 数据提示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼+赛沃替尼联合治疗具有 PFS 获益趋势，中位 PFS 翻倍，两组的中位 PFS 分别为 19.6 vs 9.3 个月，降低疾病进展或死亡风险 41%（HR=0.59）。相信随着时间的延长，PFS 数据的进一步成熟，奥希替尼联合赛沃替尼能取得更大化临床获益。
此外，奥希替尼+赛沃替尼组的安全性良好，治疗相关不良事件（TRAE）与既往报道相一致，大多数 TRAE 为 1~2 级，且可控可管理；两组均未发生致死性 AE。
图 4. FLOWERS 研究（CTONG2008）的安全性数据
联合致胜，未来可期
纵览 EGFR 突变 NSCLC 治疗的发展历程，奥希替尼始终走在探索最前方。从 FLAURA 研究的 PFS、OS 双获益夯实三代 EGFR-TKI 单药一线治疗标准地位；到 FLAURA2 研究开启 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线联合治疗时代，为 L858R 突变、CNS 转移等「难治」人群带来了更大的临床获益；再到 FLOWERS 研究（CTONG2008）开拓性地提出了对 EGFR 突变合并原发 MET 异常的晚期 NSCLC患者实施一线精准双靶治疗的全新理念，对未来更深入的临床研究和肺癌临床实践可能产生深远的影响。奥希替尼越战越勇，不断改变 NSCLC 的治疗格局。
肺癌治疗探索的车轮滚滚向前，靶向联合治疗方案不断开拓。目前，奥希替尼联合赛沃替尼 vs 奥希替尼单药治疗 EGFR 突变和 MET 过表达 NSCLC 患者的全球多中心、双盲、随机 III 期研究（SANOVO 研究）也正在进行中，其结果同样值得期待。
未来，期待以奥希替尼为代表的 EGFR-TKI 能够开展更多、更多样化的联合探索，进一步巩固靶向联合方案在 NSCLC 治疗中的地位。
专家简介
李安娜
肿瘤学博士、副主任医师