综观全局｜ADC药物在NSCLC治疗中的现状与未来
综观全局｜ADC药物在NSCLC治疗中的现状与未来
肺癌是全球第三常见的癌症类型，并且在所有癌症中死亡率最高。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。长期以来，基于铂类的化疗一直是NSCLC患者的标准治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肺癌治疗中的作用日益重要，显著改善了患者的生存率。然而，肺癌从疾病进展到一线治疗，仍然迫切需要有效的治疗方案。抗体偶联药物药物（ADC）因其将高效的细胞毒药物与高选择性的单克隆抗体相结合，成为目前最具前景且迅速发展的抗癌疗法之一。
尽管德曲妥珠单抗（又称T-DXd或DS-8201）是现阶段唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NSCLC患者治疗的ADC药物，但多项ADC相关研究正在NSCLC患者中进行。这些研究涉及针对人表皮生长因子受体2（HER2）、人表皮生长因子受体3（HER3）、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、间质上皮转化因子（c-MET）及癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）等靶点的ADC药物单药或联合用药的探索。
本文综述了已获批或正处于临床试验阶段、用于治疗NSCLC的ADC药物，并描述ADC的分子结构，重点介绍其作用机制的潜在优势。除此之外，研究还会聚焦于需要克服的开放性问题和挑战，以进一步推动ADC在临床实践中的应用。
ADC的结构和作用机制
ADC由三个部分组成：抗体、连接子和载荷。研发ADC的目的在于将细胞毒性药物与识别肿瘤微环境中抗原的抗体结合，使细胞毒素在肿瘤部位精准释放，从而减少副作用、提高疗效，并扩大治疗窗。
抗体用于特异性结合抗原，必须具有高亲和力、效力和长半衰期（通常选择IgG1类抗体）。
连接子是将抗体与细胞毒性药物连接起来的部分。它需要足够小，以尽量避免影响空间结构，能允许有效载荷脱离抗体，同时又要足够稳定，以防止载荷在血液循环中提前释放。连接子分为可裂解和不可裂解两种类型。第一代ADC为不可裂解连接子，依赖于抗体在溶酶体内的降解来释放载荷。第二代ADC为可裂解连接子，可在特定的细胞内条件下（如酸性环境、还原电位或酶的作用）断裂并释放载荷。
细胞毒性药物，是高效的肿瘤杀伤因子，可通过抑制拓扑异构酶（如DXd、SN-38）或抗微管形成（如DM1）等作用机制诱导肿瘤细胞凋亡。膜通透性药物所具备的旁观者效应可进一步增强治疗效果，杀伤邻近抗原阴性细胞。目前ADC的载荷多为细胞毒性药物，新型载荷如大分子药物和放射性同位素（如碘-131、镥）正在研究中。
另一个重要概念是药物-抗体比率（DAR），即每个抗体平均连接的药物数量。这是衡量ADC质量的关键参数，过低的DAR可能导致递送到靶细胞的药物量不足，而过高的DAR可能导致非特异性毒性增加，通常DAR介于2至8之间。
ADC的作用机制包括抗体与抗原结合、内吞作用、细胞内药物释放，以及抗原的回收与再表达，从而实现重复靶向治疗（图1）。此外，ADC诱导的细胞毒性死亡还会触发免疫反应，募集自然杀伤细胞（NK细胞），并干扰受体二聚化，从而抑制细胞增殖。
直接细胞毒性、免疫反应和受体功能干扰的协同作用，使ADC拥有强大的抗肿瘤活性，展现了其在抗肿瘤药物中的巨大潜力和抗肿瘤治疗中的重要地位。
图1. ADC的作用机制
靶向HER2的ADC
HER2是一种由ERBB2基因编码的跨膜蛋白，属于EGFR家族，通过形成同源或异源二聚体激活下游信号通路，是NSCLC的可靶向基因组改变（AGA）。HER2基因的突变、扩增及蛋白过表达分别发生于2%-4%、10%-20%和6%-35%的NSCLC患者中。尽管多种抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在NSCLC中的疗效有限，但ADC显示出显著治疗潜力。
T-DXd结合了抗HER2单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd以及可裂解连接子（图2）。在DESTINY-Lung01试验中，HER2突变患者的客观缓解率（ORR）达到55%，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，中位总生存期（mOS）为17.8个月。基于该研究及后续DESTINY-Lung02研究，FDA批准T-DXd以5.4 mg/kg的剂量用于治疗HER2突变NSCLC，也是目前在NSCLC中唯一获批的新型ADC。
另一种ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）也在HER2突变及过表达的NSCLC患者中显示一定疗效。在一项II期篮式研究中，T-DM1治疗的ORR为44%，mPFS为5个月，且安全性较好。
ADC的成功开发为HER2阳性NSCLC的精准治疗提供了新选择，并拓展了治疗策略的应用前景。
靶向TROP2的ADC
TROP2是一种由TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白，参与肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和存活，在包括NSCLC在内的多种实体瘤中高表达。一项纳入了2569例患者的系统性荟萃分析显示，TROP2高表达是不良预后因素。
Datopotomab deruxtecan（Dato-DXd）是一种结合了抗TROP2单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd及可裂解连接子的ADC（图2）。其在TROPION-Lung01 Ⅲ期研究的结果显示，相较于多西他赛，Dato-DXd显著改善了患者的mPFS（4.4个月 vs. 3.7个月，HR=0.75，p=0.004），但mOS未见统计学差异（12.9个月 vs. 11.8个月，HR=0.94）。其中，非鳞状NSCLC患者的获益更显著（PFS HR = 0.63）。常见≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括口腔炎（6.7%）、贫血（4.0%）和间质性肺病（ILD，3.7%）。此外，Dato-DXd联合免疫治疗的探索性试验正在进行，包括TROPION-Lung07研究和TROPION-Lung08研究，分别评估其与帕博利珠单抗单药或联合化疗的一线疗效。
戈沙妥珠单抗（SG）同样是一种以TROP2为靶点的ADC（图2），其通过可裂解连接子选择性释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38。在EVOKE-01 Ⅲ期研究中，尽管SG的死亡风险相较于多西他赛降低了16%（HR=0.84），但差异未达统计学显著性（p>0.05）。SG常见≥3级的TRAEs包括乏力（12.5%）、腹泻（10.5%）和中性粒细胞减少（24.7%），其中7.8%发生发热性中性粒细胞减少。此外，EVOKE-02研究和EVOKE-03研究正在探索SG与帕博利珠单抗联合的疗效，进一步优化治疗策略。
ADC药物在TROP2高表达NSCLC患者中展现了显著的治疗潜力，但仍需进一步研究以优化患者选择并减少不必要的毒性，为精准治疗提供更多可能。
靶向HER3的ADC
HER3是HER家族中的一员，在83%的NSCLC患者中表达，且与肿瘤转移、进展及生存率下降相关。其激酶活性受损，需要与EGFR、HER2、HER4或MET等受体形成二聚体，以激活下游信号通路。在EGFR突变的NSCLC中，EGFR优先与HER3结合，激活PI3K/AKT信号通路并抑制细胞凋亡。此外，当存在MET基因扩增时，HER3与MET结合后，可维持抗凋亡的HER3/PI3K/AKT信号通路激活，在EGFR-TKI耐药中发挥关键作用。
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，由抗HER3单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解四肽连接子组成（图2）。在Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究中，HER3-DXd在既往接受EGFR-TKI治疗和铂类化疗的EGFR突变NSCLC患者中表现出一定疗效，ORR为29.8%，mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月，对基线存在脑转移的患者显示中枢神经系统（CNS）ORR达33.3%。此外，HER3-DXd的安全性可控，常见不良事件为血液学毒性和间质性肺病（5.3%）。目前，Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究正在进行中，该研究对比了HER3-DXd与铂类化疗的疗效。值得注意的是，HER3-DXd在不同HER3表达水平、EGFR-TKI耐药机制及脑转移患者中均表现出持续的临床疗效，未来需要进一步研究以筛选最可能从该治疗中获益的患者亚群。
靶向c-MET的ADC
c-MET是一种由MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，通过与HGF结合诱导二聚化和自磷酸化，从而激活RAS–RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT–mTOR信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。在NSCLC中，主要驱动基因包括c-MET的过表达（30–50%）、MET外显子14跳跃突变（3%）和MET扩增（1.5%），其中MET扩增与EGFR-TKI耐药密切相关。针对MET外显子14跳跃突变，卡马替尼和特泊替尼等TKI已获批，但针对MET过表达和扩增的靶向治疗尚未获批。
Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向c-MET的ADC，由人源化单克隆抗体Telisotuzumab（ABT-700）与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解连接子结合而成（图2）。在I期剂量递增试验中，Teliso-V对c-MET过表达实体瘤显示出一定疗效（ORR为18.8%，mPFS为5.7个月），并确定了Ⅱ期推荐剂量（2.7mg/kg，每3周一次）。然而，在SWOG S1400K试验中，Teliso-V的ORR仅为9%，且出现3例5级肺部TRAEs，导致试验提前终止。在Ⅱ期LUMINOSITY研究中，161例c-MET过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者接受了Teliso-V治疗（1.9 mg/kg，每两周一次）。中期分析显示，在c-MET高表达和中表达亚组中，ORR分别为35%和23%，中位持续缓解时间（mDOR）分别为9个月和7.2个月，mOS均约为14个月。不良事件可控，主要包括外周感觉神经病变（30%）、外周水肿（16%）和乏力（14%），仅有2例发生5级TRAEs。此外，Teliso-V在多个研究中进一步探索其潜力，包括对比多西他赛的Ⅲ期TeliMET NSCLC-01研究以及联合奥希替尼的Ⅰ期M14-237研究。
目前，针对c-MET蛋白过表达的NSCLC患者治疗选择有限，尚无获批靶向药物。LUMINOSITY研究的结果显示，Teliso-V在非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中，无论c-MET表达水平如何，均表现出持久疗效，为该领域未来获批靶向治疗带来了希望。
靶向CEACAM5的ADC
CEACAM5是一种跨膜糖蛋白，参与细胞粘附和迁移，并在多种肿瘤类型中上调。研究表明，CEACAM5的高表达与NSCLC患者的不良预后相关。
Tusamitamab ravtansine是由选择性靶向CEACAM5外部结构域的人源化单克隆抗体、微管装配抑制剂（DM4）以及可裂解二硫键连接子组成的ADC（图2）。其I期试验确定了最大耐受剂量，但Ⅲ期CARMEN-LC03研究未达预期终点，导致研究计划终止。然而，在Ⅱ期CARMEN-LC04研究中，Tusamitamab ravtansine联合雷莫芦单抗治疗的患者中位PFS为5.7个月。此外，CARMEN-LC05研究发现，Tusamitamab ravtansine与帕博利珠单抗或联合铂类化疗时，客观缓解率分别为47.8%和59.1%，所有患者的中位PFS为11.6个月，常见不良事件包括外周神经病变和角膜炎。
这些研究结果表明，尽管Tusamitamab ravtansine在高CEACAM5表达患者中表现出一定的疗效，但由于患者群体的选择性和疗效的异质性，其在NSCLC中的临床应用前景仍需进一步探讨和研究。
图2. NSCLC中的ADC药物
研究讨论
本文概述了五个靶点的ADC在NSCLC中的研究现状及其巨大的治疗潜力，但仍面临多个关键挑战。
在毒性管理方面，尽管药物设计旨在通过将有效载荷特异性地释放到靶细胞中来减少副作用，临床实践中仍出现了不可忽视的不良事件，有时甚至会导致治疗中断或患者死亡。这可能与有效载荷的过早释放或正常细胞上的靶点表达有关。其中，T-DXd相关ILD的发病机制尚未明确，需要及时诊断、分级处理。
除了探索毒性管理的应对策略，还需解决如何通过生物标志物的表达精准筛选出可能从治疗中获益的患者、ADC的耐药机制以及ADC在临床的最佳应用顺序等问题。这些问题的解决需要更多临床前研究和以生物标志物为导向的随机对照试验（RCT），并通过循证医学的数据支持，确保ADC在临床应用中的安全性和有效性，从而提升其在NSCLC治疗中的效果。
总结
ADC在NSCLC的治疗中展现出巨大潜力。目前，针对HER2靶点的T-DXd获批应用于NSCLC治疗，此外，针对TROP2、HER3、c-MET及CEACAM5等靶点的ADC也在临床试验中取得了一定成果。然而，ADC的应用仍面临如毒性管理、耐药机制以及最佳治疗顺序等问题。未来的研究需聚焦于优化患者筛选、提升疗效并减少副作用，以推动ADC在NSCLC治疗中的广泛应用和发展。这些进展将为NSCLC的精准治疗提供了新的治疗希望。
参考文献：
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