国产双免疫组合获批上市丨MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗进展汇总

国产双免疫组合获批上市丨MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗进展汇总

2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。

MSI-H/dMMR结直肠癌

MSI-H/dMMR结直肠癌约有5%-15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者因DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H），从而对免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感。本文将就结直肠癌流行病学及系统治疗现状、MSI-H/dMMR结直肠癌围手术期治疗探索与思考和晚期MSI-H/dMMR结直肠癌治疗探索与思考三部分进行阐述，以飨读者。

信达生物丨PD-1+CTLA-4

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。

研究结果显示：

• 共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。
• 在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。

此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。

早在2024年10月14日，施贵宝宣布其“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。

由此可见，dMMR/MSI-H型结直肠癌患者，对ICIs治疗高度敏感。该部分人群，新辅助治疗阶段，也迎来突破！

结直肠癌流行病学

中国新发结直肠癌患者约52万，占世界结直肠癌患者新发病例的27.1%，死亡患者24万，占世界结直肠癌死亡人数的26.6%。

错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR），DNA修复能力下降或缺失，个体自发突变率将明显增加。MSI-H/dMMR表型的肿瘤相比于MSS表型肿瘤免疫原性更高。结直肠癌中，约有5-15%表现出MSI-H/dMMR。

根据2024CSCO指南推荐，晚期MSI-H/dMMR结直肠癌治疗以免疫检查点抑制剂为主。

MSI-H/dMMR结直肠癌围手术期治疗探索与思考

本章节主要介绍MSI-H/dMMR结直肠癌围手术期治疗模式探索，重磅研究介绍及难点分析。

涉及研究包括：

• NICHE研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗±塞来昔布新辅助治疗dMMR结肠癌的II期临床研究(NCT03026140))
• NICHE-2研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗dMMR结肠癌的II期临床研究(NCT03026140))
• NICHE-3研究（纳武利尤单抗+relatlimab(LAG3)新辅助治疗dMMR结肠癌的II期临床研究)
• IMHOTREP研究（帕博利珠单抗新辅助治疗dMMR/MSI肿瘤的II期试验，结直肠癌队列研究结果(NCT04795661))
• PICC研究（特瑞普利单抗±塞来昔布新辅助治疗dMMR结直肠癌的II期临床研究(NCT03926338))
• Dostarlimab研究（Dostarlimab治疗局部晚期dMMR直肠癌的II期临床研究(NCT4165772))
• NCT05890742研究（IBI310（CTLA-4）联合信迪利单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR结肠癌Ib期研究）
• RATIONALE-214研究（替雷利珠单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的II期临床研究(NCT05116085))
• NEOCAP研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的单臂、开放、II期临床研究(NCT04715633))。

并对围手术期治疗研究进行汇总：

虽然MSI-H/dMMR结直肠癌免疫新辅助治疗取得较高的pCR，但仍需探索能否转化为生存获益；新辅助免疫治疗时长与是否需要术后辅助治疗仍需探索直肠癌cCR采取观察等待取得较好结果，结肠癌是否可以避免手术？这些问题，随着更多免疫为基础联合方案的研究进展，逐步会趋于明晰。

晚期MSI-H/dMMR结直肠癌治疗探索与思考

本章节主要介绍关于晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗模式探索，重磅研究介绍及难点分析。

涉及研究包括：

• KEYNOTE-164研究（帕博利珠单抗后线治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌II期、国际多中心、开放、非随机研究((NCT02460198))
• CheckMate142研究（纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌多中心、开放、非随机II期研究(NCT02060188))
• KEYNOTE-177研究（帕博利珠单抗对比化疗±贝伐一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌随机、多中心、开放标签的3期研究研究(NCT02563002))
• CheckMate8HW研究（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌随机、多中心、开放标签的3期研究研究(NCT04008030))
• PCOX研究（PD-1+COX后线治疗dMMR型转移性结直肠癌单中心II期研究(NCT03638297))
• COMMIT研究（阿替利珠单坑对比mFOLFOX6+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌随机、开放3期研究研究(NCT02997228))

综上研究，免疫治疗相对于化疗在晚期MSI-H/dMMR CRC治疗获益显著，但也带来新的思考：双免联合是否优于单免，仍需与单免对比研究；以及精准识别需要免疫联合治疗的人群。免疫+化疗+靶向 vs 单免的晚期一线研究正在进行中，期待结果报道。