纳米乳与亚微乳课件

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第十二章 微粒给药系统与靶向制剂 第四节 纳米乳与亚微乳

(一) 纳米乳（nanoemulsion）

1. 定义
   由油、水、乳化剂和助乳化剂等自发形成，乳滴粒径小于100nm、具有各向同性、外观透明或半透明的热力学稳定的胶体分散体系。

2. 分类
   水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和双连续型等。其中常用作药物载体的是O/W型纳米乳，用于包载疏水性药物。

3. 人参皂苷纳米乳的透射电镜图
   在没有水相存在的情况下，由药物、油相、乳化剂和助乳化剂形成的口服液体或固体制剂（一般分装于软胶囊或硬胶囊中），在胃肠道轻微蠕动或温和搅拌下可自发形成O/W乳剂。如果自发形成的是O/W纳米乳，则又称为自纳米乳化给药系统（self-nanoemulsifying drug delivery system, SNEDDS）。

(二) 乳化给药系统（self-emulsifying drug delivery system, SEDDS）

为乳滴粒径在100～600nm范围，外观不透明或呈乳状的乳剂。

(三) 亚微乳（submicroemulsion）

亚微乳的形成仅需少量的乳化剂，亚微乳属于热力学不稳定体系，其制备过程需要高速剪切或高压均质等作用，其稳定性介于纳米乳与普通乳（乳滴大小1～100µm）之间，可热压灭菌，但热压灭菌时间太长或两次灭菌，亚微乳会分层。

二、常用的乳化剂和助乳化剂

(一) 乳化剂

1. 天然乳化剂
   如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂及胆固醇等。这些天然乳化剂降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳滴稳定。明胶及其他蛋白质类乳化剂荷电受pH影响，在其等电点时乳滴稳定性最小。

2. 合成乳化剂
   分为离子型、非离子型两大类，纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。

(二) 助乳化剂

1. 作用
   协助乳化剂降低油水界面张力，并且可调节乳化剂的HLB值，使乳化剂溶解度增大；改变油水界面的曲率，促进曲率半径很小的膜的形成；增加界面膜的流动性和柔顺性，降低膜的刚性。

2. 常用的助乳化剂
   通常是小分子的醇类，包括含2～10个碳的醇及二醇类，也可以是有机氨类、中短链醇类、低分子量的聚乙二醇类等，具有不饱和双键的表面活性剂也有类似助乳化剂的作用。助乳化剂的链长适中，有利于纳米乳的形成。

三、纳米乳的形成机制

(一) 混合膜理论

油相被乳化剂和助乳化剂增溶于水相而形成胶束，当增溶到一定粒径范围时形成纳米乳。尽管它可以解释非离子表面活性剂组成的纳米乳形成机制，以及温度、电解质等对纳米乳形成的影响。但此理论无法解释为何只要表面活性剂浓度大于临界胶束浓度即可产生增溶作用，而此时并不一定形成纳米乳。

(二) 增溶理论

(三) 热力学理论

① 油水界面上存在短暂的负表面张力；
② 有高流动的界面膜；
③ 油相与界面膜上乳化剂分子之间能相互渗透。

四、纳米乳的处方设计与制备

(一) 纳米乳的处方设计

1. 纳米乳形成的基本条件
   亲水亲油平衡值（HLB值）为3～6时：通常易形成W/O型纳米乳，而HLB值为8～18时倾向于形成O/W型纳米乳。

2. 乳化剂的选择

3. 助乳化剂的选择
   （1）助乳化剂应在油、乳化剂中等具有良好的溶解性，其使用量一般为5%～20%，与乳化剂的比例范围为（1:4）～（1:1）。
   （2）根据给药途径选择合适的助乳化剂，如丙二醇具有较好的皮肤促渗能力，适于透皮给药用的纳米乳制剂。

4. 油相的选择
   （1）对人体无毒、无刺激性，对药物具有良好的溶解能力。
   （2）分子量越小溶解能力越强，碳链越长安全性更好，但碳氢链过长不易形成纳米乳。
   （3）为了提高主药在油相中的溶解度、增大纳米乳的形成区域，应选用链长较短的油相。常用的注射油相有：大豆油、玉米油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链（C8～C10）脂肪酸甘油三酯（如Miglyol 812）等。

5. 其他因素
   一些具有一定表面活性的药物或辅料可对纳米乳的形成产生一定的影响，如布洛芬可改变纳米乳的形成区域。另外，温度、pH等对纳米乳的形成具有一定的影响。在制备载药纳米乳时，应综合考虑上述因素对纳米乳形成区域的影响。

(二) 纳米乳的制备

1. 处方筛选
   纳米乳处方筛选和优化时可通过滴定法制得伪三元相图，由此确定纳米乳的形成范围，即油、乳化剂、助乳化剂、水等各组分的含量范围，从中获得乳化剂用量小的纳米乳处方。

2. 纳米乳的制备
   纳米乳的制备无需外部能量作用即可自发形成，通常通过简单的搅拌即可形成均匀的纳米乳溶液。根据相图确定的处方组成，将疏水性药物、表面活性剂和助表面活性剂等溶解于油相，在搅拌条件下加入定量的水相，搅拌均匀后即得载药纳米乳。

五、亚微乳的制备与影响因素

(一) 亚微乳的处方组成

包括水相、油相、乳化剂、助乳化剂等。除此之外，由于亚微乳属于热力学不稳定体系，其稳定性不如纳米乳，因此制备时还需加入稳定剂如油酸、油酸钠等。注射用亚微乳还需加入抗氧剂、等渗（等张）调节剂、pH调节剂等。

(二) 亚微乳的制备技术

亚微乳的制备一般采用高能乳化法，如高速剪切搅拌乳化、胶体磨乳化法、高压均质法和超声波乳化法等。高压均质法—工业生产广泛使用，具体制备过程如下：
① 将药物和/或乳化剂溶于水相或油相；
② 将油相及水相于70～80℃用组织捣碎机制得粗乳；
③ 将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压均质机乳化，即得细分散的亚微乳；
④ 调节pH，过滤除粗乳滴与碎片，可进一步保证亚微乳的质量。

(三) 影响亚微乳形成的因素

1. 乳化剂
   当乳化剂浓度过低时，液滴界面不能达到饱和吸附，不足以形成致密界面膜。

2. 稳定剂
   常用的稳定剂油酸、油酸钠、胆酸或胆酸盐等能在亚微乳中形成稳定的复合凝聚膜，阻止乳滴聚集。

3. 附加剂
   常用的附加剂有pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂等。

六、理化性质

黏度、折光率、电导率可依照《中国药典》2020年版通则0633的方法测定。

七、乳滴粒径及其分布

乳滴粒径是评价纳米乳和亚微乳的重要指标，可通过动态光散射等方法进行测定。